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复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后仍然很差，需要新疗法改善疗效。抗CD22免疫偶联物inotuzumab ozogamicin（IO）在2期和3期试验中表现出令人鼓舞的疗效。临床前研究表明，将IO与CVP化疗方案（环磷酰胺[C]、长春新碱[V]、泼尼松[P]）联合使用时具有超强的抗肿瘤活性。第61届美国血液学会（ASH）年会上，公布了1期SWOG 1312研究的最终结果，此研究评估了IO联合CVP的安全性，并确定了治疗复发难治性（R/R）CD22+急性白血病患者时该联合治疗方案中IO的最大耐受剂量（MTD）。应用MTD进行扩展队列研究并评估其疗效。

研究方法

2014年至2019年，患者在美国西南肿瘤协作组(SWOG)机构进行治疗。入组条件：年龄> 18岁，表达CD22的母细胞≥20％，R/R CD22+急性白血病（B-ALL、混合表型或Burkitts）且器官功能良好。所有患者均接受：C（750 mg/m²）静脉注射（IV），第一天（D）；V（1.4 mg/m²，最大剂量2 mg）IV，D1；P（100 mg）口服，D1-5；IO（剂量递增，详见表1）口服，最多6个疗程。28天为一个疗程。剂量递增采用标准3 + 3设计，并计划以最大耐受剂量（MTD）再治疗另外的12例患者。

以下考虑为剂量限制性毒性（DLT）：（1）>4级非血液学毒性（NHT），除恶心、呕吐以及中性粒细胞减少症/败血症继发的毒性外；（2）骨髓中的骨髓抑制延长 [中性粒细胞绝对计数<500/uL或血小板计数<25,000/uL]，母细胞<5％，且最后一剂IO后无白血病证据持续超过35天；（3）在最后一剂IO后7天内，任何3级非血液学毒性（NHT）（不包括周围神经病变、高血糖以及中性粒细胞减少症/血小板减少症/败血症继发的毒性）仍未缓解至<2级；（4）SGOT/SGPT或胆红素升高＞3级持续>7天；（5）任何导致永久停用IO的与IO相关的毒性。

研究结果

本试验纳入50例患者； 2例不符合条件。中位年龄为43岁（范围为20-79），男性占56％，登记时的中位白细胞计数为2.7 K/uL（范围为0.3-59.6）。所有患者均患有B-ALL。从最初确诊到登记时的中位时间为515天。其中，21例为第一次复发，12例为第二次复发，4例为第三次复发，1例为第四次复发，10例为最后一次治疗难治性。18例（38％）患者先前使用过blinatumomab；9例曾接受过同种异体造血干细胞移植（AHSCT）；30％的患者其细胞遗传学类型属高危（Ph+，-7，+ 8，复杂，MLL异常或二倍体）；13例测试了Ph样特征，其中5例确定为Ph样。

在治疗过程中发生了1例死亡，归因于肺炎（活动性ALL状态）。与治疗相关的3-4级血液学毒性常见：中性粒细胞减少症（73％），血小板减少症（63％），贫血（50％）。3-4级非血液学毒性（NHT）主要是发热性中性粒细胞减少症。

1例在剂量水平（DL）3时出现剂量限制性毒性：超期骨髓抑制，1例在DL 5时出现剂量限制性毒性：3级腹水。治疗期间有1例（2％）、随访期间有10例（23％）出现3-4级转氨酶或胆红素升高。治疗期间未发生肝静脉闭塞性疾病（VOD），但在随访期间（移植后）发生了3例（7％）。最大耐受剂量（MTD）为DL 5。

研究治疗后，有13例（30％）患者接受了AHSCT。以最大耐受剂量（MTD）治疗的23例可评估患者中，完全缓解/伴不完全血液学回复的完全缓解（CR/CRi）率为61％（95％CI 39％-80％）；有Ph样特征的患者的CR/CRi率为60% (3/5)。各剂量水平的有效率或肝毒性在统计学上没有显著差异。但是，所有3个VOD病例都发生在第二次移植后（n=2）和/或DL 5（n=2）。DL 1和DL 2治疗的CR/CRi率分别为60％和50％。所有患者的中位总生存期（OS）为7.7个月， MTD治疗患者的中位OS为10.9个月。值得注意的是，1例在没有进行移植的情况下维持了3.5年的缓解期。

结论

尽管是经过大量预处理的患者，但CVP/IO的耐受性相对较好，有效率高，毒性低。微小残留病数据和其他Ph-样特征数据正在整理中。还需要进行随机研究以确定不同剂量的毒性和有效率差异。但是，该研究表明，在2次移植的情况下，肝静脉闭塞性疾病（VOD）可能随着增加IO剂量而增加。该方案可能是治疗新确诊的老年急性白血病患者的很有前景的治疗策略。

原医脉通编译整理自：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125340.html