编辑：小园

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欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

在口头报告专场，Jordi Remon Masip教授公布了APPLE研究结果，该研究评估了血浆EGFR T790M监测的可行性、从吉非替尼转换至奥希替尼的最佳策略。i Hope医学创始人秦海峰教授特邀请山东第一医科大学第一附属医院王俊教授解读了该研究，详情如下：

EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE研究详情

Jordi Remon Masip教授

背景

2016年之前，第一代和第二代EGFR TKI是EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗选择，治疗进展后的选择有限。EGFR 20外显子获得性T790M耐药突变的发现和奥希替尼的上市，转变了这部分患者的治疗策略。吉非替尼耐药后高达60%患者的耐药机制为T790M突变。并不是所有患者疾病进展后都适合组织活检，液体活检是检测基因表达谱的有效工具，可用于预测奥希替尼的疗效。

方法

APPLE研究是一项在常见EGFR突变、初治NSCLC患者中开展的随机、非比较、开放标签、3 臂、II 期研究，旨在评估血浆EGFR T790M监测的可行性和从吉非替尼转换至奥希替尼的最佳策略。本次ESMO大会上，研究者公布了B组（吉非替尼治疗至使用ct-NDA cobas EGFR test v2显示EGFR T790M突变+或按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展）和 C组（吉非替尼治疗至按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展），进展后转换至奥希替尼治疗的结果。主要终点为使用奥希替尼治疗18个月时的无进展生存率（PFSR-OSI-18）。C组为对照组。次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期 (OS) 和脑 PFS (BPFS)。在符合方案人群中进行主要终点分析。

研究设计

结果

2017年11月至2020年2月期间，B组和C组随机纳入来自6个国家的52例和 51例患者。两组中，女性分别占比75%和65%，从不吸烟患者分别占比71% 和59%，EGFR外显子19缺失分别占比64%和65%。B组和C组的中位年龄分别为 69岁和 61 岁，两组中基线有脑转移患者占比31%和28%。B组中，基于ctDNA检测T790M 阳性结果，17%(8/47)患者因分子学进展（ctDNA EGFR T790M阳性）转至奥希替尼治疗，中位分子学进展时间为266天。

转至奥希替尼治疗

中位随访时间为30 个月。研究达到主要终点：B组和C组的PFSR-OSI-18分别为67.2% (84%CI 56.4-75.9%)和53.5% (84% CI 42.3-63.5%)，两组的中位PFS分别为 22.0 个月 (95% CI 18.6-NR)和20.2 个月 (95% CI14.6-35.0）, 两组的中位OS分别为未达到和42.8个月,18个月OS率分别为87%和77%。

主要终点

OS结果

次要终点

B 和 C组的中位 BPFS分别为 24.4 个月 (95% CI17.9-28.6) 和 21.4 个月 (95% CI 14.5-42.8)。两组的不良事件与既往研究结果一致。

探索性分析结果显示，基线时ctDNA检测显示EGFR突变阳性发生率为65%（67/103），ctDNA清除率是吉非替尼治疗疗效更好的早期预测因子。

结论

APPLE研究支持在晚期EGFR突变NSCLC患者中，通过ctDNA连续监测T790M状态，以指导治疗决策。该策略可在疾病进展前（按RECIST标准评估）识别出17%的分子学进展患者，并指导更早地转换奥希替尼治疗。该策略可产生有临床意义的PFS和OS。B组的18个月生存率达到87%。

i Hope 时间

i Hope 医学创始人

秦海峰教授

点评专家

王俊教授

山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任

主任医师，博士，博士生导师

山东省肺癌研究所副所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO患者教育专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

山东免疫学会理事

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授

国家自然科学基金通讯评审专家

Frontiers in Immunology、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委

主持国家自然科学基金项目3项、山东省自然科学基金项目2项，《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔人，主编/主译专著3部，以第一/通讯作者在JCI Insight、Ther Adv Med Oncol、Carcinogenesis、Cancer Letters发表论文50余篇，获全军、省级科技进步/成果二等奖3项

王俊教授：我们知道，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗可以选择吉非替尼或奥希替尼。按AURA试验的结论，进展后出现耐药突变EGFR T790M予以奥希替尼治疗是标准治疗，但这种标准是建立在影像学RECIST评估基础上的。能否更早期地监测到疾病进展，即在出现影像学进展之前监测到进展，并及时调整方案是临床决策的关键。

在EGFR突变晚期NSCLC患者中，与常规影像学检查相比，液体活检为这种早期监测、作为评估肿瘤进展的新标准提供了机会。液体活检可以检测外周血中的多种分子，但目前最稳定的检测指标是ctDNA，即循环肿瘤DNA，我们不仅可以检测到量的变化，也可以检测到质的变化，包括游离DNA片段的突变、缺失、插入、重排、拷贝数异常，或甲基化等。这些ctDNA来源于坏死的、凋亡的肿瘤细胞，可以反映出肿瘤复发早期的肿瘤负荷的变化。

对于EGFR突变晚期患者而言，监测ctDNA中的EGFR耐药突变，可反映抗肿瘤治疗是否起效及是否出现耐药性信息, 以便及时调整治疗方案, 减少昂贵的无效治疗, 实现个体化用药和治疗。这里的抗肿瘤治疗包括任何的治疗措施，但如果监测EGFR T790M突变，那针对的是第一代EGFR-TKI治疗的耐药策略。

APPLE研究是一项II期研究，旨在评估液体活检的预测价值，即血浆EGFR T790M监测的可行性和从吉非替尼转换至奥希替尼的最佳策略。主要研究终点是后续使用奥希替尼治疗18个月时的无进展生存率，B组和C组分别为67.2%和53.5%，这说明，液体活检监测是可行策略，同时液体活检阳性后转换奥希替尼治疗的疗效要优于影像学评估进展后转换奥希替尼治疗。

该结果对目前临床决策的意义有三个方面：第一，EGFR T790M液体活检可以用于监测肿瘤早期复发。既往已经证实，液体活检与组织活检之间是有比较好的一致性；检测到EGFR突变其实对于肿瘤复发是一个早期信号，耐药基因的出现说明体内已经有耐药的细胞增殖了，并出现了影像学发现不了的微小病灶（MRD）。第二，EGFR T790M液体活检阳性后立即转换治疗可以提高生存获益。该研究显示，18个月的无进展生存率得到提高，同时中位PFS和BPFS都延长，分别延长了1.8个月和3.0个月，这说明，立即转换相较于影像确定后转化奥希替尼治疗更有优势，早一点使用可以延缓肿瘤复发，包括脑复发，奥希替尼应该在出现影像学进展前就给予考虑。这与液体活检早期监测的2-3个月的时间优势基本一致。

第三，从OS上看，两组的中位OS分别为未达到和42.8个月，可以看到液体活检阳性后立即转换在OS方面有延长的趋势。这个结果需要与FAURA和AURA3研究结合起来分析。我们知道，在第一代EGFR TKI影像学进展后予以奥希替尼这是在数值上延长了OS（26.8 vs 22.5个月（95%CI：20.2-28.8），奥希替尼组在OS数值上延长了4个月，但没有统计学的意义（HR=0.87；P=0.277）。然而，在FLAURA研究中，奥希替尼组和第一代EGFR TKI组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20.1%，差异有显著的统计学意义（HR=0.799；P=0.0462），奥希替尼因此成为首个OS获益的EGFR TKI。所以，APPLE研究可当作为一个桥梁研究，说明奥希替尼可以一线使用，可以在影像学进展后使用，也可以在没有确认影像学进展前但液体活检阳性时使用。临床上，我们可以选择第一代EGFR TKI治疗，但需要监测EGFR T790M，一旦出现阳性，就有转换的考虑，而不是一定要等到影像确认后才转换。当然，我们期待最终的OS结果公布。因此，APPLE研究给EGFR突变患者全程治疗策略，尤其是第一代EGFR TKI的转换时机、转换方法提供了新的思路，早期转换奥希替尼，可以更大获益。

参考文献：

[1] LBA51-Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial.2022 ESMO.

[2] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[3] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al.Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296.