[[[expert-person="4546A101-E16B-C3A9-13BD-F89D99AD0BE7"]]]

[[[expert-person="195859C7-8211-1726-A94B-F7506F72FF24"]]]

近日，赫捷院士团队、吴一龙教授团队分别在Journal of Thoracic Oncology杂志和Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表了肺癌新辅助治疗领域最新进展。

赫捷院士团队：新辅助免疫联合新进展

手术治疗是可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗策略，但手术后仍有30%-77%患者可能复发，远期生存率较差。研究显示，术后肿瘤细胞的微转移是术后复发的主要原因之一。而术前新辅助治疗可减少肿瘤负荷，可潜在增加手术可操作性和根除微转移。可手术NSCLC的新辅助治疗仍有很多未知问题需要探索。3月2日，赫捷院士团队在JTO杂志在线发表了关于新辅助免疫联合策略的研究进展。

在这项II期研究中，经组织学证实的可切除IIA-IIIB期NSCLC（IIIB期，仅限T3N2）患者每 2 周接受一次静脉注射卡瑞利珠单抗（200 mg），持续三个周期，每天一次口服阿帕替尼（250 mg），持续 5 天，随后休息2天，共6周。停用阿帕替尼3-4 周后进行手术治疗。主要终点是主要病理缓解（MPR）率，在接受至少一剂新辅助治疗并接受手术的患者中进行评估。

主要结果

2020年11月9日至2022年2月16日期间，78例患者接受了治疗，65例（83%）患者接受了手术。所有接受手术的65例患者均实现了R0手术切除。

表1 患者基线特征

在65例患者中，37例（57%，95% CI 44%-69%）患者达到MPR，其中15例（23%，95% CI 14%-35%）获得病理学完全缓解（pCR）。在鳞状NSCLC中观察到患者的病理缓解优于腺癌（MPR：64% vs 25%；pCR：23% vs 0%）。影像学客观缓解率为 52%（95% CI 40%-65%）。在入组研究的78例患者中，37例（47%，95% CI 36%-59%）患者达到 MPR，其中 15例（19%，95% CI 11%-30%）达到pCR。78例患者中有4例（5%）患者发生3级新辅助治疗相关不良事件（TRAE）。未发生4级或5级 TRAE。

表2 疗效分析

图1 新辅助治疗+手术治疗后的病理缓解瀑布图

结论

新辅助卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在可切除IIA-IIIB 期 NSCLC 患者中显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。结果提示，该联合方案可能是该类患者的潜在治疗选择。

EMERGING-CTONG 1103研究：新辅助+辅助EGFR TKI用于EGFR阳性IIIA-N2期NSCLC患者结果更新

IIIA 期 NSCLC 在形态学上被定义为同侧扩散至纵隔淋巴结（N2）的原发性肿瘤。可切除IIIA-N2 NSCLC在临床特征、治疗方式和预后方面具有高度异质性。手术、放疗和化疗是III期NSCLC的主要治疗方式。有MATA分析评估了厄洛替尼用于EGFR阳性IIIA-N2 期NSCLC患者新辅助治疗中的疗效。结果提示，与化疗相比，新辅助 EGFR-TKI可提高患者的无进展生存期（PFS）和pCR 。

EMERGING-CTONG 1103（NCT01407822）是由吴一龙教授、钟文昭教授团队牵头在中国17个中心开展的开放标签、II 期随机对照试验，PFS 的结果既往发表在JCO杂志上，该研究首次评估了厄洛替尼新辅助和辅助靶向用于EGFR阳性IIIA-N2期患者围手术期治疗的可行性和安全性。

主要结果

最终分析和生存分析更新结果

研究共筛选了386例患者，最终纳入72例患者（ITT 人群），入组患者被分配接受厄洛替尼（ n =37）或 GC 化疗（ n = 35）。两组患者基线特征均衡。
中位随访62.5个月时，ITT 人群中有47 例（65.3%）患者死亡，其中厄洛替尼组和GC组分别有23例和24例患者。厄洛替尼组和GU组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83；95% CI，0.47– 1.47；P= 0.513）（图2a）。3年时，厄洛替尼组和GC组的累积存活率分别为 58.6%和55.9%。5 年时，两组的累积存活率分别为40.8%和27.6%（P = 0.252）（表3 ）。按不同因素分层的亚组分析均未显示OS获益（图2b）。截至 2021 年 1 月 29 日，总体ITT人群的中位 PFS分别为14.7个月，与GC组（11.4 个月）相比，厄洛替尼组的中位PFS明显延长和（21.5 个月；HR=0.36，P < 0.001）（图2c）。

图 2 OS和PFS结果分析

表3 3 年和 5 年的 OS 率（ITT人群）

数据截止时，ITT人群中有65例（90.3%）疾病复发或死亡。在复发患者中，厄洛替尼组和GC组分别有71.9%（23/32）和81.8%（27/33）患者接受了后续治疗（表 4）。两组患者接受后续治疗无明显差异（ P = 0.165）。

表4 后续治疗选择

厄洛替尼组中，后续接受靶向治疗患者的中位 OS 为46.4 个月（A组），后续接受治疗患者的中位OS为42.2个月（B组），未接受任何后续治疗患者的中位OS为24.6个月（C组）。GC组三类患者的中位OS分别为42.6个月（D组）、30.1个月（E组）、14.0个月（F组）（图3b）。

对于后续接受靶向治疗的患者，厄洛替尼组和GC组的ORR分别为53.3%、47.8%，疾病控制率（DCR）分别为93.3%、73.9%。

图 3 后续治疗分析

厄洛替尼组最常见的复发部位是肺（9例，33.3%）、淋巴结（7例，25.9%）、骨（7例，25.9%）和脑（6例，22.2%）。GC组中最常见的转移部位是肺（18例，58.1%）、脑（6例，19.4%）和淋巴结（4例，12.9%）。在术后治疗期间，厄洛替尼组任何级别的不良事件（AE）发生率为70.3%，GC组58.8% 。厄洛替尼组最常见AE为皮疹（43.2%）、腹泻（24.3%）和咳嗽（24.3%）。GC组为中性粒细胞减少（38.2%）、白细胞计数下降（32.4%）、厌食（26.5%）和呕吐（26.5%）。未观察到严重不良事件。

结论

EVAN 研究和EMERGING 研究 (CTONG 1103) 提示，围手术期靶向治疗驱动基因阳性 IIIA 期 NSCLC 患者在 DFS 或 PFS 方面取得了突破性结果。结果支持在新辅助和辅助治疗领域靶向治疗的使用。

EMERGING-CTONG更新分析显示，与铂类化疗相比，厄洛替尼可改善 PFS 和 OS。长期随访期间结果未发现厄洛替尼累积毒性的证据。目前结果支持在可切除 IIIA-N2 期EGFR突变 NSCLC新辅助和辅助治疗中使用厄洛替尼。

参考文献：[1] Zhao J, Zhao L, Guo W, et al.Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.02.019[2] Zhong, WZ., Yan, HH., Chen, KN. et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: final overall survival analysis of the EMERGING-CTONG 1103 randomised phase II trial. Sig Transduct Target Ther 8, 76 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01286-3