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2022年第64届ASH年会于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”栏目，马军教授在ASH现场，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。让我们跟随马军教授的脚步，共同学习在12月10日ASH年会的新闻发布会现场提到的几项值得关注的血液疾病领域的前沿新疗法相关研究进展。

1、通过添加与现有疗法具有不同靶点的免疫疗法，难治性多发性骨髓瘤患者可获得额外的疾病控制和更高反应率

Talquetamab，一种G蛋白偶联受体家族C组5成员D x CD3双特异性抗体，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RR/MM）患者：MonumenTAL-1的1/2期结果

在一项早期试验中，接受Talquetamab的患者中有近四分之三在几个月内显著减轻了癌症负担。研究参与者之前都接受过至少三种不同的治疗，但没有达到持久的缓解，这表明Talquetamab可以为难治的MM患者提供新的希望。

Talquetamab与T细胞和MM细胞结合。这激活了免疫反应，通过将T细胞带到癌症中来摧毁骨髓瘤细胞。它还使用与其他批准的疗法不同的靶点，称为GPRC5D。

该研究共招募了288名无法耐受现有疗法或在至少三种MM治疗后显示疾病进展的患者。在安全性和有效性方面产生令人鼓舞的结果后，研究人员开始招募更多的患者，以评估两种不同给药方案的药物疗效——每周0.4mg/kg和每隔一周0.8mg/kg。来自在第一阶段接受这些相同给药方案的患者的数据被纳入第二阶段的分析中。

每周接受0.4mg/kg Talquetamab的患者中有74%和每隔一周接受0.8mg/kg的患者中有73%在治疗后看到了可测量的癌症改善，这是试验第二阶段的主要终点。两组中超过30%的患者完全缓解（未检测到骨髓瘤特异性标志物）或更好，近60%的患者有“非常好的部分反应”或更好（表明癌症显著降低，但不一定降至零）。两个给药组获得可测量反应的中位时间约为1.2个月，迄今为止每周给药的中位缓解持续时间为9.3个月。研究人员正在继续收集每隔一周接受0.8mg/kg组以及两个给药组中完全反应或更好的患者的反应持续时间数据。

药物副作用相对频繁，但通常较轻。大约四分之三的患者经历了细胞因子释放综合征；60%的患者出现皮疹等皮肤相关副作用；大约一半的患者报告了味觉发生了变化；大约一半的患者报告指甲疾病。研究人员表示，5-6%的患者由于副作用而提前停止talquetamab治疗。

2、超一半免疫性血小板减少症（ITP）患者血小板水平低，用新机制药物治疗后血小板计数改善，且该药物的新机制可以推广到其他疾病

静脉注射Efgartigimod在成人原发性免疫性血小板减少症中的疗效和安全性：3期、多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验（ADVANCE IV）的结果

超过一半的ITP导致患者血小板水平低，使用新型药物Efgartigimod（EFG）治疗，血小板计数有所改善。对于患有ITP的人来说，这种改善可能意味着更少的时间离开工作或学校，更少的活动限制由于创伤引起的出血风险，以及更少担心流鼻血等自发性出血。

在ADVANCE Ⅳ研究中，研究者在六个国家招募了131名患者。患者的平均年龄为50岁，54%为女性。自ITP诊断以来的平均时间约为10年，三分之二的人接受了三种或更多先前的ITP疗法，这些疗法要么无效，要么引起无法忍受的副作用。研究参与者被随机分配接受EFG或安慰剂的静脉输注，持续24周；三分之二接受EFG，三分之一接受安慰剂，每周输液，持续四周；之后，根据反应，一些患者转为每两周输液一次。

该研究的主要终点是在第19至24周内血小板水平保持在每微升50000以上的患者人数。次要终点包括出血发作次数和在研究的最后八周中至少六周血小板水平维持在50000以上的受试者比例。在24周时，接受EFG治疗的受试者中有21.8%达到了主要终点，而接受安慰剂治疗的受试者中有5%达到了主要终点。超过一半（51.2%）接受EFG的患者符合国际公认的ITP反应标准，其中包括血小板计数、出血发作。两组患者发生瘀伤、头痛和尿血等不良事件发生的频率大致相同。EFG组有8.1%（7/86）的受试者报告了严重的不良事件，安慰剂组有15.6%（7/45）的受试者报告了严重的不良事件；然而，没有一个与治疗有关。这些包括出血或与出血（n=5）、感染（n=4）和原发性ITP恶化（n=3）相关的事件。

3、接受一次性基因治疗的β地中海贫血患者没有繁重的输血，生活质量也有显著改善。长期数据表明，这种方法可能是治愈患者的一次性疗法

63例输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者接受beti-cel基因治疗后，长达7年的长期结局随访

基因治疗不仅导致患者不再依赖持续的输血，而且还改善了生活质量。在β地中海贫血中，血红蛋白缺乏导致健康红细胞短缺，引起贫血，其症状包括疲劳，虚弱，呼吸急促，头晕和头痛。患有最严重形式的疾病者需要终生定期输血，其不利影响是铁过载，即体内铁含量过高。随着时间的推移，尽管经常使用螯合疗法来降低铁水平，但铁超负荷会对多个器官造成严重损害。虽然在美国相对罕见，但β地中海贫血在世界其他地区很常见，包括地中海东部、中东、非洲和南亚。它对男性和女性的影响大致相同，症状通常在两岁时出现。在长期结局分析中，63名患者首先接受了获取其造血干细胞的程序。每个患者的细胞被送到实验室，在那里，研究者将β-珠蛋白基因的健康拷贝插入其中。转基因细胞被冷冻、运回、解冻并重新注入患者体内。在输注之前，相同的患者接受高剂量化疗以杀死他们剩余的不健康干细胞。在完成两年的随访后，患者可以参加一项长期研究，以继续随访长达13年。目前的研究报告了自接受转基因干细胞以来随访长达七年（中位数为3.5年）的患者结果。49名患者实现了至少一年内不需要输注红细胞，同时保持血红蛋白水平大于9g/dL；在三年的随访中，他们都保持无需输血。在两项初始研究中，完成研究并实现可评估患者的百分比为68%，在最近的两项研究中为89%，这些研究使用优化方法来制备转基因细胞。11名患者（18%）经历了一种或多种可能与治疗有关的不良事件。没有患者因治疗而死亡，也没有记录到癌症或其他严重不良反应。这种beti-cel的疗法于8月被美国食品和药物管理局批准为第一种基于细胞的基因添加疗法，用于治疗需要定期输注红细胞的成人和儿童β-地中海贫血患者。

4、镰状细胞病（SCD）基因治疗的成本效益，使用创新模型表明基因治疗可能是所有SCD患者的公平治疗方式

镰状细胞病中的基因治疗公平性：美国镰状细胞病患者基因治疗与标准护理的分布成本效益分析（DCEA）

SCD是美国最常见的遗传性红细胞疾病，估计影响10万人，其中大多数是非裔美国人。在SCD患者中，通常为圆形的红细胞变成新月形或镰状。当这些细胞通过血液时，它们会被卡住，切断血液流动并引起剧烈疼痛。SCD患者患有一系列身体并发症，包括急性疼痛危机，关节和器官损伤，中风和预期寿命缩短。此外，由于卫生保健专业人员和公众对该疾病了解不足，这一人群经常受到污名化。这项研究是耶鲁大学医学院和哈佛大学之间的合作，被认为是血液学中第一个使用称为分布成本效益分析（DCEA）技术的研究。研究人员将这些公平权重纳入了他们对SCD患者10年年度医疗保健费用数据的分析中。Goshua博士解释说，做出了几个假设：一次性基因治疗将花费210万美元（基于美国食品和药物管理局最近批准的其他疾病的基因治疗成本）;基因治疗在实现疾病缓解方面将100%有效；并且它将提供给美国所有12岁及以上的SCD患者（迄今为止在基因治疗的随机试验中应用的年龄限制）。基于这些假设，研究人员计算出基因治疗将导致25.5个质量调整生命年（QALYs）受益，而标准治疗为16.0。QALYs是衡量疾病负担的指标，被广泛用于评估医疗干预的价值；一个QALY相当于一年的完美健康期。他们得出的结论是，基因治疗“可以成为美国SCD患者的公平治疗策略”，每位患者的成本在140万至300万美元之间，具体取决于所使用的公平权重。Goshua博士说，这项研究的一个局限性是假设SCD的基因治疗将是100%有效的。我们还没有足够的关于有效性的长期数据。如果SCD的基因治疗结果证明低于100%有效，也就是说，如果一些接受基因治疗的人复发并需要额外的治疗，SCD基因治疗的最大成本将降低公平的治疗策略。

参考来源：

https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2022/research-highlights-cutting-edge-new-treatments-for-blood-disorders.

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会将于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授将在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。