近年来免疫治疗在食管癌领域的成果不断。今年6月，基于CheckMate-577研究和CheckMate-648研究， PD-1抑制剂欧狄沃®（纳武利尤单抗）获批食管癌辅助和一线治疗适应症，这一获批给中国食管癌的治疗注入了全新的信心与活力。

近日，欧狄沃食管癌适应症上市会隆重举办。借此契机，医脉通有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心胸外科杨弘教授、汕头大学附属肿瘤医院林英诚教授，分别解读CheckMate-577和 CheckMate-648研究成果，分享免疫治疗对于局晚期食管癌患者临床诊疗的重要价值，助力中国食管癌诊疗新时代的开启。

术后辅助，“食”力彰显

手术是局部晚期食管癌患者主要的治疗手段之一，但单纯手术的5年生存率仅为20%~25%1，免疫治疗药物的问世给晚期食管癌患者带来了全新治疗选择。

杨弘教授介绍，自2012年CROSS研究首次在新英格兰医学杂志报道后，术前新辅助同步放化疗成为了治疗局部晚期食管癌的标准模式2。随后2018年由中国学者牵头开展的针对中国食管鳞癌人群的NEOCRTEC5010研究也显示了术前新辅助同步放化疗可以延长总生存期（OS）3。然而，在接受此类方案治疗后，仍有部分患者术后无法达到病理完全缓解（pCR），复发转移风险较高。同时，临床上缺乏局部晚期食管癌术后辅助治疗获益证据。

在此局面下，CheckMate-577研究开启了全球多中心的食管癌术后辅助治疗的新篇章4。杨弘教授表示，作为全球首个评估免疫治疗用于食管癌辅助治疗的III期研究，CheckMate-577设计独到、谋划长远，且十分贴合时代特征。CheckMate-577纳入的患者为II/III期食管癌/胃食管连接部癌人群，接受新辅助同步放化疗和R0切除，术后未达到pCR。这类患者往往有较高的复发风险，以远处转移为主，后续治疗困难，死亡率高。CheckMate-577研究首度明确了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的价值，也为局晚期食管癌辅助治疗提供了新的高级别证据。

图1 CheckMate-577研究设计

CheckMate-577结果证实，纳武利尤单抗组的中位DFS为 22.4个月，是对照组两倍（11.0个月）（HR为0.69，p ＜ 0.001）4。
杨弘教授指出，该研究达到了主要终点，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位DFS有超100%的提升，降低31%疾病复发或死亡风险，中位DFS翻倍很可能会转化为OS获益。因此，2021年起NCCN指南、CSCO指南均推荐纳武利尤单抗用于经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗5，6。由此可见，CheckMate-577研究不仅明确了纳武利尤单抗在食管癌患者辅助治疗的显著临床获益，且改写了临床治疗模式。

图2 意向治疗人群的DFS

食管癌术发分为局部复发或远处转移。局部复发可通过放疗等手段控制，而一旦发生远处转移复发，患者通常有更重的疾病负担和更差的预后7。因此如何减少食管癌患者远处转移率是提高患者生存率的关键。CheckMate-577研究结果显示，纳武利尤单抗组能有效减少患者的远处转移，其中位无远处转移生存期（DMFS）为28.3个月，对照组为17.6个月（HR为0.74）4。
杨弘教授评价，这与免疫治疗得天独厚的优势相关。免疫治疗是一种全身性治疗方法，可通过自身免疫细胞的全身渗透来消灭体内的亚临床病灶，从而减少全身复发。因而，免疫治疗相比于局部治疗有望更好地延长患者OS，改善生活质量。

图3 意向治疗人群的DMFS

CheckMate-577的14个月随访结果显示：纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，对照组为10.4个月（HR为0.67)；纳武利尤单抗组中位DMFS为29.4个月，对照组为16.6个月（HR为0.71)8，DFS、DMFS等终点的HR值较首轮结果均有进一步下降的趋势。对此，杨弘教授表示，随着随访时间的延长，免疫治疗疗效获益可能会更显著。免疫治疗具有持续、长期的特点，免疫治疗的拖尾效应决定了获益患者可持续的从免疫治疗中获得稳定的效果，有助于为患者带来长期生存。

安全性方面，杨弘教授认为相比于化疗的高骨髓抑制毒性，免疫治疗毒性小，患者接受度好、完成度高。研究结果显示，纳武利尤单抗组患者对不良反应的耐受程度良好，大部分不良事件（AE）是1-2级，3-4级及以上的AE发生率较低；因AE导致的停药为13%，对照组为8%4。对此，杨弘教授解释，食管癌根治术对上消化道结构的改变相当大，即使患者术后不做任何治疗，也会出现手术导致的不良反应。在消化道结构改变、术后生活质量恢复困难的情况下，纳武利尤单抗辅助治疗依然取得如此喜人的安全性数据，这充分证实了纳武利尤单抗术后辅助治疗的显著优势，也坚定了临床实践的信心。

强势出击，问鼎一线

基于CheckMate-577研究，术后辅助免疫治疗给食管癌患者带来了新曙光。然而，食管癌免疫治疗未曾止步，CheckMate-648研究强势打开纳武利尤单抗食管癌一线治疗局面。CheckMate-648研究旨在评估与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗，或纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂用于晚期食管鳞癌患者一线治疗的疗效与安全性。谈及CheckMate-648研究设计9亮点，林英城教授认为主要有以下四个方面：

CheckMate-648研究是食管鳞癌免疫治疗领域样本规模最大的全球性研究，达970例；

各队列人口基线特征均衡，亚洲人群占比70%以上，覆盖各种疾病状态的晚期患者，包括远处转移、局部复发等情况；

采用盲审独立中心评估（BICR）缓解率和无进展生存期，评价客观；

目前唯一一个评估“去化疗”双免疫一线治疗食管鳞癌疗效的研究。

图4 CheckMate-648研究设计

对于CheckMate-648的重磅结果，林英城教授解析道：

PD-L1阳性患者中，纳武利尤单抗+化疗组相比单纯化疗组的中位OS（15.4个月 vs 9.1个月；HR为0.54，P＜0.001）显著延长，在该人群中死亡风险下降幅度大于目前同类研究。

所有随机人群中，纳武利尤单抗+化疗组相比单纯化疗组的中位OS（13.2个月 vs 10.7个月；HR为0.74，P=0.002）显著延长。这表明纳武利尤单抗联合化疗可使全人群获益，其中PD-L1阳性患者获益可能更明显。

图5 不同人群纳武利尤单抗+化疗组与单独化疗组OS结果

纳武利尤单抗+化疗组的客观缓解率对比单纯化疗大幅提升，在PD-L1阳性人群中提升33%（53% vs 20%，OR为2.65），全人群中提升20%（47% vs 27%，OR为1.74），提升幅度也大于同类研究。

纳武利尤单抗+化疗组整体安全可控，未发现预期外的AE，3~4级的AE发生率较低。此外，患者功能状态研究结果显示，患者的生活质量稳定，对比化疗有获益的趋势。

笃行不怠，探索不止

传统食管癌治疗格局正被逐步改变，林英城教授指出，伴随着CheckMate-577/648/649等研究结果的突破，中国上消化道肿瘤免疫治疗步入了“三全”时代，即全部位（食管癌，胃食管连接部癌，胃癌）、全类型（鳞癌，腺癌）、全病程（辅助治疗，晚期一线，晚期二线及以上）。同时，二位专家均认为消化道肿瘤免疫治疗需要MDT的多学科综合治疗模式。尽管食管癌免疫治疗迎来了发展的春天，带来了许多鼓舞人心的治疗结果，但是免疫相关不良反应不容忽视，一个全面的MDT团队可以应对这些理论上罕见的不良反应。

谈及未来免疫治疗在食管癌领域的探索方向，林英城教授表示，早期食管癌患者的新辅助免疫治疗或免疫联合化放疗该如何介入是今后值得探讨的问题；此外，寻找biomarker以进行免疫治疗优势人群的筛选、疾病进展的后线治疗探索、免疫治疗优选药物的研究等均是值得期待的探索方向；免疫治疗很大程度上依赖于对肿瘤微环境免疫景观的全面理解，因此探索免疫微环境需要临床更深入的研究。杨弘教授也提到食管癌免疫联合治疗模式是未来需要持续探索的方向之一，目前对于何种联合治疗模式值得更进一步的推广还未有定论。未来，随着药物选择和治疗手段的增加，精准化、个体化综合治疗方案必将为患者带来更大获益。

专家简介

林英城教授

汕头大学医学院附属肿瘤医院

副院长、大内科主任、主任医师

硕士生导师

广东省医学会肿瘤专委会副主任委员

广东省临床医学会精准医疗专委会副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会副会长

广东抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会副主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广东省药学会乳腺癌临床用药指导委员会副主任委员

广东省医学教育学会肿瘤学专委会副主任委员

中国医药教育学会肿瘤免疫治疗专委会常务委员

杨弘教授

主任医师，博导，广东省杰出青年医学人才

中山大学肿瘤防治中心胸外科

广东省食管癌研究所副所长

华南肿瘤学重点实验室独立PI

亚洲心胸外科协会（ASCVTS）会员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员

广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

参考文献：

1. 段晓峰,等.中华胃肠外科杂志,2017,20(7):809.

2. Van Hagen P, et al. N Engl J Med. 2012;366(22):2074-84.

3. Yang H, et al. J Clin Oncol. 2018 Sep 20;36(27):2796-2803.

4. Kelly RJ, et al. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

5.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2022 .

6. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. 2022 v2.

7. LouF, et al. J Thorac Oncol, 2013, 8(12):1558-1562.

8. Moehler M, et al. 2021 ESMO Abstract 1381P.

9. Doki Yuichiro, et al. N Engl J Med, 2022, 386: 449-462.