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华氏巨球蛋白血症（WM）是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白（IgM）为特征的B淋巴细胞的恶性病。约占巨球蛋白血症的25%。本文详细介绍了最近新型药物治疗该类疾病的研究进展。（文献原文）

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一、免疫调节剂

在1/2期RV-WM-0426研究中，17名经治WM患者接受了低剂量（起始剂量为15 mg）来那度胺单药治疗，剂量限制性毒性发生在最高测试剂量（20 mg）；因此15 mg/d作为进一步的测试剂量。7名患者完成了1年的来那度胺单药治疗（15 mg/d）。意向治疗分析显示，ORR为29%，所有治疗响应发生于第9~12个疗程。3名患者发生了IgM复燃。中位随访为36个月，中位进展时间为16个月，5年OS为91%最常见的3级以上不良反应为14%贫血和43%中性粒细胞减少症，未发生3级血小板减少。

在WMCTG研究中，利妥西单抗联合来那度胺（25 mg/次，每天1次，持续3周，随后停用1周）治疗了16名WM患者，ORR为50%，仅发生了1例神经学病变。剂量降至5 mg/d 时，仍有88%的患者红细胞压积骤降。另外，部分出现了IgM复燃，需血浆置换。

另外，一项剂量递增性1期研究探讨了泊马度胺、地塞米松和利妥西单抗治疗经治WM患者的疗效。在7名受试者中，3名患者达到了主要治疗响应，中位响应时间为2.1个月。3名患者因IgM复燃需紧急血浆置换。中位响应持续时间为15.1个月。

二、雷帕霉素靶蛋白抑制（mTOR抑制剂）

Ghobrial等报道了依维莫司治疗60例复发/难治性WM患者的长期预后结果。响应率为50%PR和23%主要响应。中位响应时间为2个月，中位PFS为21个月。毒性为血液学毒性，27%的患者发生了3~4级贫血，20%血小板减少症；另外也发现了肺部毒性。对于未经治、有症状的WM患者而言，依维莫司ORR为72%，主要响应为60%。IgM水平和BM异常较常见。口腔溃疡是常见不良反应，可予以地塞米松漱口预防。另外一项1/2期研究探讨了依维莫司和利妥西单抗联合/不联合硼替佐米的疗效。共纳入46名WM患者。36名患者接受全剂量治疗，响应率为89%，中位PFS为21个月。目前，NCCN将依维莫司纳入WM治疗方案，但仅在美国可用。

三、B细胞受体通路（BCR）抑制剂

依鲁替尼是一种BTK抑制剂，可有效治疗高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。鉴于BTK可由突变的MYD88活化，据此可治疗WM。最近，Treon等报道了一项前瞻性研究，先前至少经1种方案治疗的63名WM患者接受了依鲁替尼治疗，至最小响应的中位时间为4周，ORR为91%，主要响应率为69%，预估2年PFS为69%。治疗相关毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少、鼻衄、房颤等。依鲁替尼单药治疗的高响应率在另一项研究中进一步被证实。

整体上，依鲁替尼治疗WM，耐受性好。但对于需要其它抗凝剂等药物治疗的患者而言，依鲁替尼可能会增加出血风险，因此需严密监测。另外，高IgM水平相关的获得性血管性血友病也可能会导致出血。小组建议，对于有出血病史的患者，应用依鲁替尼之前，需检测血管性血友病活性。若行外科手术，需在术前和术后停用依鲁替尼至少3~7天。对于先前存在房颤需抗凝治疗的患者，应当考虑依鲁替尼的替代方案。依鲁替尼能产生轻度 QT 间期缩短，机制不清，临床医师应根据风险来决定是否继续治疗。

目前，相关随机性试验正在比较安慰剂 vs 依鲁替尼联合利妥西单抗治疗复发患者好未经治患者的疗效。

其它新型BTV抑制剂正在开发之中，将有可能提供更多的治疗选择：CC-292， ONO-4059， ACP-196和BGB-3111。

MYD88和CXCR4突变会影响依鲁替尼的ORRs和主要响应。MYD88野生型WM对依鲁替尼产生的ORR低，并且未产生主要治疗响应；CXCR4突变可能也会降低依鲁替尼的疗效，ORRs 和主要响应率也较低，并且会延迟治疗响应出现时间。小组建议，应用进行依鲁替尼治疗之前，需检测MYD88，并应对MYD88和CXCR4突变进一步研究。

医脉通编译自：Treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia.Blood 2016 128:1321-1328