急性髓系白血病（AML）是一组异质性恶性血液病，患者预后较差。传统“3+7”强化化疗仍是新诊断、年轻、适合强化疗（fit）的AML患者诱导缓解的主要方法，但部分患者后期会出现AML复发或难治现象¹。因此，亟需进一步探寻更优的治疗方案。

已有多项研究探究在传统“3+7”方案中加入第三种药物（化疗或靶向药物等）的疗效，其中，克拉屈滨因其独特的作用机制受到较多关注。克拉屈滨是一种合成的脱氧腺苷类似物，具有广泛的髓系白血病细胞杀伤作用。该药物在细胞静止期和分化期均能发挥抗肿瘤作用，通过抑制DNA甲基化转移酶（DNMT）发挥去甲基化作用，进而促进肿瘤细胞凋亡，且与阿糖胞苷联合使用，可发挥协同抗肿瘤作用^2,3。

历史探索经验：

既往Holowiecki等人进行的一项随机III期研究表明，克拉屈滨联合传统“3+7”方案治疗可延长AML患者的生存期，完全缓解（CR）率（P=0.001）和3年总生存期（OS）（P=0.02）显著更高⁴。对FLT3-ITD突变AML患者，克拉屈滨联合“3+7”方案较单独“3+7”方案在CR率和4年OS上仍表现更佳⁵。

基于上述研究经验与结果，近日《American Journal of Hematology》报告了一项CLIA方案（克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷）联合或不联合索拉非尼作为新诊断、年轻、fit AML患者的诱导和巩固治疗的II期研究结果。本文对该研究结果进行了解读，详情如下。

克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷联合或不联合索拉非尼用于AML患者初始治疗的II期研究

研究方法

本研究是一项单臂、开放标签、前瞻性II期研究。入组标准为年龄≤65岁、ECOG表现状态≤2、并且器官功能良好的患者。共入组了三组患者：（A）未经治疗的新诊断AML患者（初治一线AML），（B）经治骨髓增生异常综合征（MDS）转化为AML的患者，即已治疗的继发性AML（ts-AML），（C）复发/难治性AML患者（R/R AML）。本研究总结了前两组患者的研究结果，一线队列包括初治AML患者，ts-AML队列包括未接受AML治疗的ts-AML患者。

➤患者：

2014年5月至2017年6月期间，80例新诊断的AML患者入组研究并接受治疗，中位年龄为55岁。患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

患者序贯入组，不进行随机化。治疗包括诱导阶段和多达5个周期的巩固阶段（计划共6个周期）。达到CR或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）的患者进入巩固阶段。具体治疗方案如下：

主要研究终点：总缓解率（ORR），次要终点：OS、无复发生存期（RFS）、毒性和诱导死亡率。

研究结果

➤缓解：

在接受治疗的患者中，有53例（66%）患者接受CLIA方案治疗，27例（34%）FLT3突变型AML患者接受CLIA联合索拉非尼治疗。各队列和治疗分组的缓解率详见表2。

表2 各组缓解率

➤生存：

研究中接受治疗的所有患者的中位OS为20.1个月，1年、2年和5年OS率分别为63%、49%和43%。中位随访时间为76个月。

各亚组OS详见图1。

图1 各亚组总生存

注：图（A）：总体患者OS；图（B）：初治一线AML组和ts-AML组患者OS；图（C）：MRD阴性CR与MRD阳性CR患者OS；图（D）：CLIA联合索拉非尼治疗患者OS

初治一线AML组患者的中位OS为62.3个月，1年、2年和4年OS率分别为71%、57%和50%。

ts-AML组患者的中位OS为4个月，1年、2年和4年OS率分别为27%、20%和13%。

MRD阴性的CR患者的中位OS显著优于MRD阳性的CR患者（P=0.004）。

CLIA联合索拉非尼治疗的患者的中位OS未达到，1年、2年和5年OS率分别为78%、63%和59%。

➤复发：

在获得缓解的患者中，MRD阳性患者的第2年和第5年累积复发率（CIR）与累积死亡率（CID）均高于MRD阴性患者。各组CIR和CID详见表3。

表3 累积复发率和累积死亡率

➤安全性：

在新诊断的AML患者中，CLIA方案具有良好的耐受性和可接受的毒性。

早期死亡：在总体人群中，4周时仅2例死亡（2.5%），早期死亡率低。死亡患者在治疗期间均未达到CR/CRi。

缓解期死亡：在缓解期有16例患者死亡，其中11例死于接受异基因造血干细胞移植后感染并发症导致的移植相关死亡，4例死于感染并发症，1例死于尿路上皮癌进展。

不良事件：本研究中，治疗相关的非血液学不良事件大多为1级或2级，具有自限性，并在支持治疗后消退。3级以上非血液学不良事件较少，主要为感染、其次是心脏事件、肿瘤溶解综合征、胆红素升高和心律失常。

总结

在现有的治疗策略下，AML患者的生存状况仍然远未达理想水平，临床需求仍亟待满足。研究表明，以克拉屈滨为基础的CLIA方案无论是否联合索拉非尼均为有效且安全的诱导方案，在年轻、fit、新诊断AML患者中展现出高缓解率、良好的耐受性和低诱导死亡率。AML临床治疗仍极具挑战性，期待未来克拉屈滨创新联合用药方案为该领域带来更多惊喜，为更多AML患者带来福音。