近日，在2023年美国心脏病学年会（ACC 2023）最新临床研究（LBCT-5）专场中，美国休斯顿贝勒医学院Christie M. Ballantyne博士公布了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验结果，该试验旨在评估口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂MK-0616在高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，MK-0616可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且耐受性良好。该试验同步发表于JACC。

研究背景

LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要致病因素。他汀类药物是治疗高胆固醇血症的标准一线疗法。即使进行了有效治疗（如他汀类药物），仍有很大一部分患者的LDL-C水平未达标。PCSK9抑制剂是降低LDL-C的有效治疗方法，通常与他汀类药物联合应用，也可单独用于不能服用他汀类药物的人群。目前可用的PCSK9抑制剂主要通过皮下注射给药。MK-0616是首批在临床试验中测试的口服PCSK9抑制剂之一，可用于降低LDL-C水平，从而降低心血管疾病发生风险。口服PCSK9抑制剂可拓宽降脂药物的获取途径，增加指南推荐治疗目标实现的可能。

研究方法

该研究共招募了381名有心脏病史或心脏病危险因素的LDL-C水平升高的成人患者。患者按照1:1:1:1:1的比例被随机分配接受MK-0616（6 mg、12 mg、1 mg8或30 mg，每天一次）或安慰剂治疗。患者接受安慰剂或MK-0616治疗8周，然后停止指定治疗方案，随访8周。

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研究设计

主要终点包括第8周LDL-C较基线的百分比变化，以及16周内出现不良事件的患者比例和因不良事件而干预中止的患者比例。次要终点为第8周载脂蛋白B（Apo B）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）较基线的百分比变化，以及在第8周LDL-C水平达到预定目标的患者比例。

研究结果

381名患者中，49.3%为女性，平均年龄为61.5岁，基线时平均LDL-C水平为119.5mg/dL。39.4%的患者无他汀类药物治疗。34.6%接受低至中等强度他汀类药物治疗，26%接受高强度他汀治疗。

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患者基线特征

共380名患者接受MK-0616或安慰剂治疗，358名（94.2%）患者完成8周治疗期和8周安全随访期。

从基线到第8周，与安慰剂相比，所有MK-0616剂量组的LDL-C较基线的百分比变化的最小二乘均值（LS均值）差异具有统计学意义（p<0.001）：-41.2%（6 mg）、-55.7%（12 mg）、-59.1%（18 mg）和-60.9%（30 mg）。

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8周时各剂量组LDL-C百分比变化

16周时，MK-0616所有剂量组中出现不良事件的比例（39.5%-43.4%）与安慰剂组（44.0%）相似。任何治疗组中因不良事件而停药的患者不超多2名。MK-0616与安慰剂组不良事件发生比例相似。

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16周时的各组不良事件患者比例

在第8周，与安慰剂相比，各剂量组Apo B较基线百分比变化的LS均值差异分别为-32.8%、-45.8%、-48.7%和51.8%，non-HDL-C较基线百分比变化的LS均值差异分别为35.9%、-50.5%、-53.2%和-55.8%。

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左：8周时Apo B百分比变化，右：8周时non-HDL-C百分比变化

MK-0616 6 mg、12 mg、18 mg和30 mg组达到预定LDL-C目标的患者比例分别为80.5%、85.5%、90.8%和90.8%，而安慰剂组为9.3%。

研究结论

与安慰剂相比，所有MK-0616剂量组显示高胆固醇血症患者的LDL-C显著降低，从基线到第8周，安慰剂调整后的LDL-C降低高达60.9%，ApoB降低了51.8%，non-HDL-C降低了55.8%。MK-0616耐受性良好，各治疗组的不良事件无总体趋势。该试验数据支持MK-0616的进一步开发。

研究者说

Christie M.Ballantyne博士表示，MK-0616是一种耐受性良好的降脂药物，可能会为高脂血症患者提供另一种潜在选择。MK-0616旨在通过与PCSK9抑制剂注射剂型相同的生物机制发挥作用，帮助身体更有效地清除LDL胆固醇。如果进一步的研究证实口服药物具有与注射药物具有相似的疗效和安全性，则后负PCSK9抑制剂可有助于降低成本，增加便利性，使更多患者可以使用此类降胆固醇药物。

作为2b期试验，该试验的持续时间相对较短，样本量较小。研究者将继续研究MK-0616在体内的作用机制，以确定该疗法的有效性和安全性。

信源：ACC 2023官网

专题链接：ACC 2023年会专题报道