多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和新型免疫疗法的不断问世及广泛应用，MM患者的生存预后得到显著改善。2022年欧洲血液学会（EHA）年会和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经落下帷幕，会上多项MM治疗前沿进展及关键临床研究结果公布，值此之际，2022 Post-EHA＆ASCO会议于西安成功举办。本次会议由西北大学附属医院陈协群教授担任主席，北京协和医院庄俊玲教授和西安交通大学第二附属医院何爱丽教授就2022 EHA&ASCO MM治疗新进展进行专题分享。小编整理如下：

CD38单抗助力NDMM深度缓解，再证MRD预后价值

庄俊玲教授分享了2022 EHA&ASCO中新诊断MM（NDMM）治疗进展，并明确了微小残留病（MRD）在指导NDMM治疗中的积极意义。MM尚不可治愈，患者诱导治疗后缓解深度与复发时间密切相关，深度缓解有助于改善患者结局。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》中提及MRD检测需在完全缓解（CR）的基础上进行，当前MRD检测常用二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS），并以PET-CT作为补充，不同检测手段的检测意义不同。GEM2000、GEM2005MENOS65、GEM2010MAS65三项试验的汇总分析结果¹显示，获得MRD阴性患者较获得CR患者具有更优结局，提示MRD阴性状态是NDMM患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益的有效预测指标。获得持续MRD阴性状态的患者具有更好的生存预后，而MRD阴性状态丢失提示可能将发生疾病进展/复发。REMNANT研究²将评估在MRD阴性丢失时启动治疗是否可为患者带来额外生存获益。

高危患者的治疗近年来成为关注热点，MRD阴性能够克服高危细胞遗传学患者的不良生存，伴有lgH重排、伴有TP53突变、伴有1q21扩增和R-ISS分期III期患者预后差，当治疗后达到MRD阴性，生存可能得到改善。基于MRD预后价值，其已被纳入疗效评估标准，并可作为MM临床研究的替代终点之一。

对于适合移植NDMM患者，VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）是常用的一线治疗方案。为了在诱导治疗后获得更好的疗效和更高的MRD阴性率，可考虑加入CD38单抗的四药联合方案。GRIFFIN研究³结果显示，在VRd方案基础上联合达雷妥尤单抗（Dara；D-VRd方案）诱导巩固可提供持续深度缓解。CASSIOPEIA研究⁴结果显示，与VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）相比，联合Dara的D-VTd方案也能为患者带来更高的持续MRD阴性率（图1）和更长PFS。同样地，GMMG-HD7研究⁵结果显示，在三药联合基础上联用Isatuximab（Isa）的Isa-VRd方案能够显著提高患者MRD阴性率（图2），且在不同亚组患者中均可观察到MRD获益。此外，Isa联合KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）应用于适合移植NDMM患者的研究也正在进行中。

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图1 CASSIOPEIA研究MRD阴性率结果

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图2 GMMG-HD7研究MRD阴性率结果

对于不适合移植NDMM患者，建议在临床评估中系统性前瞻性地应用老年评估体系，以更好地指导虚弱患者的治疗。2022年EHA最新公布的MAIA研究⁶结果显示在Rd（来那度胺+地塞米松）基础上联合Dara（DRd）能让患者更快达到深度缓解（图3），可为虚弱程度不同的患者带来PFS获益。ALCYONE研究7的分析结果显示，DVMP方案（Dara+硼替佐米+美法仑+泼尼松）可为虚弱程度不同的患者带来生存获益。此外，评估Isa-VRd方案在不适合移植NDMM患者中疗效的IMORZ研究⁸正在开展，Isa-VRd有望成为新的治疗选择。

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图3 MAIA研究亚组分析结果

免疫治疗进展突飞猛进，奏出RRMM治疗最强音

何爱丽教授详尽讲解了2022EHA&ASCO中复发/难治MM（RRMM）的免疫治疗新进展。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物的广泛应用显著改善了MM患者生存，但RRMM患者预后仍然较差。CD38单抗为RRMM患者带来了新的希望，ICARIA-MM和IKEMA研究^9,10结果显示，以Isa为基础的三药联合方案能够显著延长RRMM患者生存期，且高龄、肾功能不全、1q21+患者中均可从中获益。同时，通过穿戴式给药器给药的Isa皮下注射具有与静脉给药一致的安全性和疗效，给患者提供了极大便利¹¹。POLLUX和CASTOR研究¹²表明，不论一线治疗后复发时间如何，基于Dara的联合方案均给患者带来PFS获益（图4），且CASTOR研究亚组分析¹³显示在虚弱患者中DKd方案（Dara+卡非佐米+地塞米松）也显示出良好疗效。以CD38单抗为基础的三药联合方案已被国内外指南一致推荐为RRMM的标准治疗方案（图5）。

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图4 POLLUX和CASTOR研究亚组分析结果

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图5 NCCN指南、CSCO指南对RRMM的推荐治疗方案

基于DREAMM-2研究¹⁴结果，靶向BCMA的抗体偶联药物Belantamab Mafodotin单药已被获批用于既往≥4线治疗的成人RRMM患者。2022 EHA&ASCO年会公布了多项DREAMM系列研究最新数据^15-17，初步结果表明Belantamab Mafodotin联合方案在早期复发患者中表现出较好的临床活性。

双特异性抗体为RRMM治疗提供了新思路。MajesTEC-1研究^18,19结果显示，无论RRMM患者既往是否接受过抗BCMA治疗，都能从BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab的治疗中获得深度和持久缓解。MonumenTal-1研究²⁰最新结果提示Talquetamab作为靶向GPRC5D/CD3的新型双特异性抗体药物，对既往经多线治疗的RRMM可能有非常良好的治疗前景。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是当前MM治疗的新方向，潜在靶点不断被发现。CARTITUDE系列研究^21-23证实了靶向BCMA的CAR-T Cilta-cel治疗RRMM的疗效和安全性。此外，GPRC5D和BCMA/CD19等热门治疗靶点的研究正如火如荼地开展，有望惠及更多患者。

总结

诱导治疗后MRD状态对患者预后具有重要价值，一线治疗后达到CR和MRD阴性的患者可获得深度缓解，有望长期生存。目前MM一线治疗多以三药联合方案为主，Dara和Isa等单抗药物的出现，给MM患者带来了新的治疗选择。多项研究结果均表明，以CD38单抗为基础的联合治疗能显著提高NDMM和RRMM患者的临床疗效和MRD阴性率。除CD38单抗外，还有许多新型药物如双特异性抗体、抗体偶联药物、CAR-T等可供选择，早期临床试验已经显示出非常积极的结果，相信随着研究的深入，将会有更多MM患者从中获益。

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庄俊玲教授

主任医师，博士生导师

北京协和医院血液内科副主任

美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者

美国Vanderbilt University 访问学者

Blood等中英文杂志发表论文40余篇。主持国家自然科学基金，北京自然科学基金，首都卫生发展基金等

Travel Award，美国血液学学会 (ASH)，

Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会(ASBMR)

亚洲骨髓瘤工作组（AMN）委员

中国研究型医院感染性疾病巡证与转化专委会常委，北京围手术期学委会血液专委会副主委，北京血液学会青委副主委

《LeukemiaResearch》编委，《中华血液学杂志》通讯编委、优秀审稿人，《中华内科学杂志》编委，英文摘要编辑，《协和医学杂志》编委

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何爱丽教授

西安交通大学第二附属医院内科学系主任、血液科主任、主任医师、博士生导师、医学博士

获陕西省第九届青年科技奖

主持国家自然科学基金2项

获陕西省科学技术二等奖3项

国家发明专利1项、发表SCI 收录论文20余篇

任中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员

中国医药教育协会血液专业委员会委员

陕西省抗癌协会副理事

陕西省抗癌协会血液肿瘤分会候任主委

陕西省医学会副秘书长

陕西省临床免疫学学会副主任委员

陕西省血液病学会常委

《西部医学》杂志编委

《浙江大学学报医学版》的审稿专家

参考文献

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审批号：MAT-CN-2218704

声明

1.本材料旨在传递前沿信息，不构成对任何药物或诊疗方案(包括正在开发中的药物)的推荐和宣传。

2.本材料所含信息不应代替任何医疗卫生专业人士提供的医疗建议，具体疾病诊疗请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导

3.Isatuximab尚未在中国大陆地区获批