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心肌细胞丢失则是导致心衰的根本原因，采用心脏再生手段来补充丢失的心肌细胞是治愈心衰的有效途径。

近日，中国医学科学院阜外医院胡盛寿院士/聂宇教授团队发现，巨噬细胞在调节哺乳动物心肌再生中起到了重要的作用。

巨噬细胞可以通过分泌炎症因子，激活gp130受体，促进心肌细胞增殖和心脏再生，为心血管疾病的治疗提供了新的干预靶点。

该研究于6月30日在线发表于《循环》（Circulation）杂志。该论文第一作者是北京协和医学院2015级博士生李衍冬，通讯作者是胡盛寿院士和聂宇教授。

该研究通过构建新生小鼠的心尖切除心脏再生模型，发现心肌损伤后有大量的巨噬细胞浸润。利用条件基因敲除小鼠等技术发现，巨噬细胞是小鼠心脏再生的必要条件，敲除巨噬细胞的小鼠，其心肌细胞增殖能力和心脏再生能力明显受损。

随后，作者对小鼠心尖切除术后心脏组织进行RNA-seq测序。对测序获得差异表达的基因进行IPA上游因子通路分析，发现抑瘤素M（OSM）是术后表达变化最显著的细胞因子。并且通过qRT-PCR实验证实，新生小鼠心肌组织中的OSM主要由巨噬细胞合成分泌。

为了进一步确认OSM在巨噬细胞中的作用，作者构建了巨噬细胞特异性敲除OSM的转基因小鼠，并给予心尖切除手术操作。结果显示，巨噬细胞特异性敲除OSM的小鼠在心脏损伤后不能实现心脏再生，并且该再生能力的丢失可以通过体内注射OSM重组蛋白挽救。如上结果说明，巨噬细胞通过分泌OSM而促进小鼠的心肌细胞增殖和心脏再生。

随后作者通过体内体外实验证实，OSM确实能够促进小鼠心肌细胞的增殖和心脏的再生。OSM通过OSMR/gp130异源二聚体受体，作用于心肌细胞。研究发现，gp130在该过程中起到了枢纽作用。通过构建心肌细胞特异性敲除gp130的转基因小鼠，作者证实gp130是心肌再生的必要条件。

接着，通过构建心肌细胞特异性激活gp130的小鼠，作者发现，gp130的特异性激活能够促进7天以及成年小鼠的心脏再生，并且这种再生能力的获得是通过促进心肌细胞增殖实现的。

通过RNA-seq测序技术，作者发现，gp130的磷酸化可以引起包括STAT3、Erk、mTOR、Wnt、Hippo和Notch等多下游信号通路的激活。通过进一步的功能学筛选试验，作者证实，只有STAT3通路、Yap通路和Notch通路参与了gp130促进心肌细胞增殖这一过程。进一步利用心肌细胞上特异性激活gp130并敲除Yap的转基因小鼠，作者证明，gp130-Yap-Notch通路在心肌细胞增殖中发挥了重要作用。

Gp130磷酸化可以调节Yap蛋白入核，从而发挥促进心肌细胞增殖的作用。本研究中作者还发现，gp130激活Yap是通过Src蛋白磷酸化实现的，并不依赖于经典的Hippo信号通路。作者还描述了gp130-Src-Yap这条非经典的心肌细胞增殖通路。

通过构建心肌细胞特异性激活gp130成年小鼠的心肌梗死手术模型，作者发现，gp130激活能够有效促进成年小鼠的心脏再生。接着，为了进行基因治疗的开发，作者通过注射AAV9-gp130病毒，激活心肌细胞上的gp130受体。结果显示，gp130特异性激活后能够促进成年小鼠心肌梗死后的心脏再生修复，并且这一过程是通过促进成年心肌细胞增殖实现的。

该研究通过杂交12种转基因工具小鼠，获得了7个条件性敲除的转基因小鼠，依托小鼠心尖切除和心肌梗死两种手术模型，结合RNA-seq测序、免疫共沉淀、流式细胞学等多种实验方法，从多角度阐明了哺乳动物心肌再生的新机制。

心肌细胞的gp130活化能够有效激活Yap-Src这条非经典的细胞增殖通路，促进心肌细胞增殖，为更加全面地理解心肌再生的机制提供了新的思路。另外，该研究还为巨噬细胞促进心脏再生的分子机制研究提供了新的视角。通过AAV9-gp130基因治疗技术，为缺血性心脏修复的再生干预提供了可能的作用靶点。

据悉，在胡盛寿院士和聂宇教授的指导下，这是团队继在Cell Res、Cell Mol Immunol、Cell Rep、J Mol Cell Cardiol 等杂志上连续发表论文揭示免疫反应调控心肌再生机制以来的又一重要进展。

来源：

Yandong Li, Jie Feng, Shen Song, et al. Gp130 Controls Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2020.

转载：请标明“中国循环杂志”

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