血液系统领域创新药层出不穷，包括靶向治疗、细胞免疫治疗等，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是比较有前景的细胞免疫疗法之一，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗，但受限于体外CAR-T制备的复杂程序，其广泛应用受到了阻碍。研究者们一直在探索更方便、更有效的CAR-T制备方法，并试图将细胞免疫治疗应用至其他非肿瘤疾病领域如原发免疫性血小板减少症（ITP）中。

2023年12月9日-12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行，会议聚集了全球知名专家，公布了血液学领域最前沿的进展。华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授携多项研究成果（包括CAR-T和ITP相关内容）亮相本次会议，贡献了中国的创新性疗法和相关数据。基于此，医脉通特邀梅恒教授接受采访，分享真知灼见，解读研究结果，共同驱动我国血液肿瘤和血小板减少性疾病治疗的管理和发展。

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医脉通：近年来，血液肿瘤领域取得较大突破，CAR-T已成为难治、复发性血液肿瘤的有效治疗方式。您的团队开发出了一种生物正交重定向的双特异性慢病毒载体平台，用于将循环T淋巴细胞重编程为CAR-T细胞，并在本届ASH会议上发布结果，能否请您解读该研究，谈谈该研究的意义？

梅恒教授 本团队长期致力于CAR-T疗法和ITP疾病两方面的研究，此次ASH会议课题组有多篇Oral和Poster入选。既往细胞免疫疗法中的免疫细胞来自于患者自身，经采集后在体外进行培养。体外免疫T细胞的培养工艺较为复杂，更重要的是，每例患者的T细胞的质量参差不齐，所以不能保证为每例患者都成功制备高质量的CAR-T，达到相同的治疗效果。基于此，本团队开展了一项有关原位编辑CAR-T的临床前基础研究，并在会议上公布了初步结果^[1]。该研究依据的基本原理是生物正交和点击化学，这个概念来自于2022年诺贝尔化学奖，本团队将其应用到了CAR-T的构建上。基因递送是体内CAR-T编辑流程中的重要一环，其关键步骤是如何精准靶向修饰免疫细胞如T细胞和巨噬细胞。团队通过糖代谢生物正交在慢病毒表面引入叠氮基团（该基团可作为二苯并环辛炔[DBCO]的人工配体或受体），然后通过点击化学反应偶联结合了DBCO的抗CD3抗体。目前团队已经初步完成了原位的T细胞编辑，下一步计划对巨噬细胞进行编辑，希望相关的数据能够在来年的ASH会议上进行展示。生物正交反应和点击化学有助于实现分子的稳定结合，不会干扰生物体内的正常生物过程，所以也被广泛应用于抗体偶联药物（ADC）的研发中，这些探索代表了血液领域治疗药物的研究趋势。

医脉通：ITP是血液科常见的出血性疾病，近年来免疫细胞治疗发展迅速，能否请您简单介绍一下嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）治疗在ITP中的研究进展？

梅恒教授 本团队一直在思考能否把类似于CAR-T的细胞免疫治疗应用于以ITP为代表的自身免疫性血液系统疾病中。在长江学者奖励计划和国家自然科学基金的支持下，团队完成了相关的探索工作。与CAR-T不同，CAAR-T可捕获自身反应性B细胞并进行特异性杀伤，从而清除相关的抗体，理论上而言，该疗法可精准地清除ITP患者中较高水平的异常抗体，譬如血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）抗体、GPIb-IX抗体。本团队成功构建了GPIbα CAAR-T细胞，并将其应用在抗GPIbα抗体阳性的动物模型和人体血样中，获得了初步疗效^[2]。本团队计划进一步在体内试验中探索GPIbα CAAR-T疗法的有效性和安全性，以便为后续临床试验的早日开展奠定基础。总体而言，CAAR-T疗法能够靶向清除抗体，而不会像利妥昔单抗治疗或脾切除治疗引起整体免疫功能的降低，因此其不良反应较轻。另外，若CAAR-T细胞能在体内长期存活，或可减少ITP患者的疾病复发，使其达到长期无病生存。

医脉通：血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是常用的ITP治疗药物，您在血液疾病领域经验丰富，能否请您结合研究进展谈谈TPO-RA在ITP中的停药问题？

梅恒教授 TPO-RA的临床应用一直是临床医生比较关注的问题，借鉴于慢性髓系白血病的无治疗缓解（即停药）进展，ITP患者能否在接受TPO-RA治疗后实现停药也是热点研究方向。既往研究数据证明有一部分患者经TPO-RA治疗后能够成功停药。本团队研究人员对接受TPO-RA治疗后实施停药的66例ITP患者进行了相关细胞因子检测，发现TGF-β1的下调与产板型巨核细胞减少有关^[3]，这可能与停药失败相关。进一步分析显示，上游调控蛋白整合素αvβ8可激活TGF-β1并上调Tregs，从而调节TPO-RA停药后的持续反应，可能有助于提高患者的停药成功率。为提高ITP患者的停药成功率，奠定更高生活质量的临床基础，未来可通过检测TGF-β1和开发以整合素αvβ8为代表的指标来预测患者能否停药，指导患者停药。

医脉通：目前，TPO-RA阿伐曲泊帕已获得国家药品监督管理局的批准，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的成年患者治疗，此外，阿伐曲泊帕用于治疗成人ITP的上市申请已于2022年底获国家药品监督管理局药品审评中心正式受理，能否谈谈您对阿伐曲泊帕在血液领域的期待？

梅恒教授 作为新一代TPO-RA，阿伐曲泊帕已在国内外血小板减少症领域得到了广泛应用。目前，该药在国内多用于CLD相关血小板减少症。随着国内ITP相关III期临床研究的完成，阿伐曲泊帕用于ITP治疗的上市申请有望快速获批。根据临床研究和临床实践经验，阿伐曲泊帕在ITP中也有较好的疗效，可快速提升血小板计数并长期维持。另外，部分难治性ITP患者接受阿伐曲泊帕治疗或其他TPO-RA无效时转换成阿伐曲泊帕治疗也能实现血小板应答。

未来可在ITP治疗方案优化、用药线数、维持治疗、TPO-RA停药、药物浓度监测等方面开展更多高质量的临床研究，以提高个体化治疗效果，让每例ITP患者都能享受到疗效与安全的双重保障。

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梅恒教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院教授、主任医师、博士生导师；血液病研究所副所长

教育部青年长江学者、湖北省杰青获得者

中华血液学会青年委员会副主任委员、血栓与止血组副组长

中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委

湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委

《British Journal of Haematology》副主编

主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究

主持科技部重点研发、国家自然科学基金等项目10余项

发表第一及通讯SCI 论文60余篇，授权发明专利5项

参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》

获国家科技进步二等奖1项，教育部及湖北省科技进步一等奖2项