近日，谢立信教授团队建立了一种靶向角膜内皮的AAV治疗策略，研究成果“Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies”作为封面文章在《Cell Reports Medicine》（IF=10.6）发表。山东第一医科大学附属眼科研究所谢立信教授、丛林主治医师、周庆军教授为共同通讯作者，张碧凝副研究员为第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、青年科学基金项目（A类）、国家自然科学基金面上项目、山东省高等学校青年创新团队、临床与基础研究联合创新团队项目的支持。

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角膜内皮是维持角膜透明性的关键屏障，其功能一旦受损将导致角膜水肿和视力下降。斑块状角膜营养不良（MCD）、Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）以及先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）等遗传性角膜疾病均会导致角膜内皮功能障碍。目前，角膜移植仍是临床唯一有效的治疗手段，但供体短缺、排斥反应及术后并发症等问题严重限制了其应用。因此，开发安全、有效且可持续的替代治疗策略具有重要临床意义。

研究团队针对角膜内皮这一关键靶组织，优化了给药方式，提出了一种改良的小鼠前房注射方法，在不穿刺角膜的情况下实现载体在角膜内皮层的均匀分布，显著提高了基因递送的效率。该研究使用的AAV6表现出持久而稳定的基因表达能力，单次给药即可在小鼠角膜内皮中维持超过1.5年的转基因表达，且未观察到明显的免疫激活反应。在多个疾病小鼠模型中，该策略均展现出显著的治疗效果：在MCD新生小鼠中，AAV6-Chst5注射后90%的眼睛在一年内未出现角膜混浊，并使硫酸角质素KS恢复至正常水平；在FECD模型中，AAV6-Col8a2使87.5%的小鼠避免角膜混浊；在CHED模型中，AAV6-Slc4a11可在一周内有效消除角膜水肿。在机制研究方面，团队通过单细胞测序，鉴定出Wnt5a作为MCD发病过程中的重要下游调控因子，为进一步解析角膜内皮疾病的分子机制提供了新线索。

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