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巨块型肝细胞癌（HCC）是肝癌常见的类型之一，临床上多表现为分化差、血管侵犯、多灶融合，患者预后差1。随着探索的不断深入，介入联合靶免的模式成为该类患者治疗的重要手段。本期分享的这则巨块型肝癌合并VP4型门静脉癌栓患者，使用HAIC联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案），肿瘤由初治的24cm缩小至2cm，门静脉癌栓明显退缩；后继续“T+A”方案维持治疗，达到疾病长期缓解状态。本期病例由天津医科大学肿瘤医院徐彦医师提供，天津医科大学肿瘤医院于海鹏教授进行点评。

病例简介

主诉：

患者男，50岁。发现肝肿瘤1个月。

现病史：

2022年4月无明显诱因出现上腹部不适，于当地医院按“胃病”治疗未见明显好转，后行CT示肝脏肿瘤，患者为进一步治疗于天津医科大学肿瘤医院就诊。

基线检查

专科检查：

上腹轻压痛，肋下可触及包块。

实验室检查：

√ 血常规：PLT轻度降低。

√ 血凝：D-D轻度升高。

√ 肝功能：ALT、AST、DBIL轻度升高、ALP升高、球蛋白增高，白/球倒置。

√ 肿瘤标志物AFP：207420ng/ml。

√ 病毒学检查：乙肝病毒表面抗原（+）、乙肝病毒e抗体（+）、抗乙肝病毒核心抗体（+）、HBV-DNA：阴性。

影像学检查：

2022年4月28日，上腹部MRI提示肝内多发异常信号结节及肿物影，考虑恶性，伴门静脉主干、属支及其左右分支内瘤栓形成；脾大；腹腔内及腹膜后多发淋巴结，肝肿瘤大小约24.0*10.5cm。

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图1 基线影像学检查

临床诊断

原发性肝癌（CNLC IIIb期；BCLC C期；门静脉癌栓VP4型；Child-Pugh A级；PS评分为2分）

慢性乙型病毒性肝炎

肝炎后肝硬化

食管胃底静脉曲张

治疗方案

结合患者情况，制定局部治疗+系统治疗的方案

√ 局部治疗：HAIC；

系统治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；

全程抗乙肝病毒治疗。

√ 每3-4周返院复查评估及进一步治疗。

治疗方案选择的依据

√ FOLFOX采用经肝动脉灌注的方式：奥沙利铂150 mg、亚叶酸钙300mg、氟尿嘧啶2000mg（持续24小时）。

√ 阿替利珠单抗，按疗程使用；考虑到患者上消化道出血的风险，贝伐珠单抗使用量为200mg/次。

治疗经过

2022年5月5日第一次采用HAIC联合T+A方案。

肝内巨块型肿瘤染色，可见门静脉癌栓血供，使用0.3g明胶海绵颗粒进行栓塞；栓塞后留置微导管持续24h灌注化疗（FOLFOX）；经动脉泵入“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗200mg）。

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图2 第一次治疗

2022年6月1日第二次采用HAIC联合T+A方案。

肿瘤染色较前变浅，使用0.2g明胶海绵颗粒进行栓塞；栓塞后留置微导管持续24h灌注化疗（FOLFOX）；经动脉泵入“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗200mg）。

图3 第二次治疗

2022年6月27日第三次采用HAIC联合T+A方案。

使用0.1g明胶海绵颗粒进行栓塞；栓塞后留置微导管持续24h灌注化疗（FOLFOX）；经动脉泵入“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗200mg）。

图4 第三次治疗

2022年6月28日复查MR，肝肿瘤大小约为8.3*5.0cm。

图5 2022年6月28日影像学检查

2022年7月20日第四次采用HAIC联合T+A方案。

使用0.1g明胶海绵颗粒进行栓塞；栓塞后留置微导管持续24h灌注化疗（FOLFOX）；经动脉泵入“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗200mg）。

图6 第四次治疗

2022年8月11日复查MR，肝肿瘤大小约为6.3*4.2cm。

图7 2022年8月11日影像学检查

2022年8月17日第五次采用HAIC联合T+A方案。

使用0.1g明胶海绵颗粒进行栓塞；栓塞后留置微导管持续24h灌注化疗（FOLFOX）；经动脉泵入“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗200mg）。

图8 第五次治疗

自2022-8-17之后开始使用T+A维持治疗至今，q3-4w。

治疗后的相关指标变化

经过5次HAIC联合T+A治疗后，患者肝肿瘤由初治的24cm缩小至6cm，随后的影像显示肝肿瘤进一步缩小至2cm，门静脉癌栓也出现明显退缩。肿瘤标志物由初治时的207420ng/ml 将至正常范围4.53ng/ml，之后继续“T+A”维持治疗，患者肝内病灶稳定，AFP在正常范围内(0.91~1.85ng/ml)。

图9 肿瘤标志物变化情况

另外，经治疗过程中，仅有PIVKAII、PRL的轻度升高；ALT、AST、心脏标志物、甲状腺功能及HBV-DNA等基本在正常范围内。

治疗前后的影像学变化

（最后一次影像学评估为2023年2月15日，肝肿瘤直径约为2cm）

图10 治疗前后影像学检查

安全性

√ 患者在治疗过程中出现轻-中度的白细胞、血小板的降低，考虑与化疗药物有关，患者合并肝硬化、脾功能亢进，也是导致患者出现上述表现的原因。

处理：予以升白细胞及血小板治疗；选择性脾动脉栓塞，减少血细胞的破坏。

√ 患者在治疗过程中出现上消化道出血，考虑与门静脉高压、食管胃底静脉曲张破裂有关。

处理：内镜下食管曲张静脉套扎；减少贝伐珠单抗的用量，必要时停用。

目前患者仍在接受“T+A”治疗。

病例总结

该患者被确诊为HCC（CNLC IIIb期；BCLC C期；门静脉癌栓VP4型；Child-Pugh A级；PS评分为2分）。结合患者情况，决定分别于2022年5月5日、2022年6月1日、2022年6月27日、2022年7月20日、2022年8月17日采用HAIC联合“T+A”方案，约每2次治疗后进行1次影像学评估，患者第1次影像学评估即获得了PR（首次PR时间：2023年6月28日）。在治疗过程中，患者肝肿瘤由初治的24cm缩小至2cm，门静脉癌栓也出现明显退缩。肿瘤标志物由初治时的207420ng/ml 将至正常范围4.53ng/ml，之后继续“T+A”方案维持治疗，患者肝内病灶稳定，AFP在正常范围内。“T+A”方案治疗期间，患者全程抗乙肝病毒治疗，且不良反应可控可管理，目前达到了疾病长期缓解状态。

病例点评

巨块型肝癌为病灶最大径超过10cm的肝癌，其肿瘤负荷大，分期较晚，预后较差，不可切除肿瘤占比高。如果巨块型肝癌再合并门静脉癌栓，患者预后则可能更差。众所周知，门静脉癌栓是影响HCC患者预后重要的危险因子，患者出现门静脉癌栓提示预后极差，若采取保守治疗，甚至放弃治疗，其中位生存期仅2.7-4个月²。如何延长患者生存，控制疾病进展，改善生活质量是患者和医生共同关注的话题。

近年来，以“T+A”方案为代表的靶免联合方案脱颖而出，为晚期HCC患者带来曙光。全球性III期、多中心、开放性临床试验IMbrave150研究结果表明，接受“T+A”方案的患者中位总生存期（mOS）达到19.2个月，中国亚群患者的mOS达到了24.0个月，不良反应可控可管理^3,4。目前，“T+A”方案已被国内外指南推荐为HCC系统治疗的一线方案。为了进一步提升患者治疗结局，研究者们开始探索局部治疗与系统治疗的联合模式。据报道，对于BCLC C期患者，介入与靶向/免疫等的综合治疗能更好得改善患者生存，帮助控制局部肿瘤进展⁵。本例患者在经过HAIC联合“T+A”方案治疗后，肝肿瘤由初治的24cm缩小至2cm，门静脉癌栓也出现明显退缩，并且未观察到副反应的明显增加，见证了这一联合模式的卓越成果。

总体而言，巨块型肝癌合并VP4型门静脉癌栓患者的预后极差，在“T+A”方案治疗时代之前，单纯的介入治疗常面临较多的困惑：如考虑在较短的时间内降低肿瘤负荷，患者术后通常副反应大，无法耐受；栓塞治疗后局部VEGF等细胞因子的释放，甚至促进肿瘤的转移；术后由于缺乏有效药物，肿瘤在较短的时间内复发等⁶。“T+A”方案的出现能很好的解决临床上面临的这些问题。期待HAIC联合“T+A”方案在未来持续改善患者治疗预后，并提高患者的生活质量。

点评专家

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病例提供者