胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为一类新型降糖药物，因降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势，现被广泛应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗¹。随着其改善心血管、保护肾脏及减轻体重等作用证据的不断完善，该类药物在T2DM治疗指南中的地位持续攀升，已成为部分患者的一线治疗用药^1,2。

司美格鲁肽是我国首个具有降糖和心血管保护双适应症的GLP-1RA周制剂，目前已取得多项耀眼的随机对照临床试验（RCT）研究成果，其在真实世界中是否能“赓续荣光”？本期特邀辽宁省人民医院温滨红教授对司美格鲁肽的真实世界证据（RWE）作深入解读。

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温滨红教授

 

辽宁省人民医院内分泌一科主任，三级教授，硕士研究生导师

辽宁省预防医学会第一届糖尿病预防与控制专业委员会 副主任委员；

辽宁省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病学分会第四届委员会 副主任委员；

中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会第一届委员会 委员；

中国老年学学会老年医学委员会内分泌代谢专业委员会 委员；

中国医疗保健国际交流促进会减重代谢外科分会第一届 委员；

中华医学会辽宁省内分泌学分会第九届委员会 委员；

辽宁省医学会老年病学分会第九届委员会内分泌与代谢病学组 副组长；

《辽宁医学》杂志 编委；

三项省级课题的负责人；

先后发表SCI及专业论文二十余篇。

 

RCT与RWE相辅相成，助力药物有效性及安全性全面评估

 

RCT一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，具有良好的偏倚控制及内部真实性，但存在严苛的入排标准可能会使试验人群对目标人群的代表性变差、所采用的标准干预与临床实践用药不完全一致、有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等局限性^3,4。

 

RWE指通过对真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据³，是RCT研究的重要扩展和补充。与RCT相比，RWE有更为宽泛的入排标准，可纳入更广泛的患者群体，具有较高的外部有效性，更加贴近临床实践 ^3,4。随着医疗数据数量的迅速增长和医疗信息技术的快速发展，RWE成为推动医疗健康发展和创新不可或缺的组成部分，在药物的真实疗效及安全性评估方面发挥重要作用。

 

实践出真知，RWE再证司美格鲁肽卓越降糖、强效减重

 

目前，SUSTAIN系列研究已证实，司美格鲁肽在强效降糖的同时可改善T2DM患者体重^5-14。但鉴于真实临床环境的复杂性，司美格鲁肽在标准研究中的获益能否转化为临床实践呢？SURE系列研究的事后分析带给我们启示。

 

SURE研究是一系列多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，在加拿大、丹麦/瑞典、瑞士和英国四个国家进行，为期约30周。针对SURE系列研究的事后分析结果显示¹⁵：

 

➤司美格鲁肽显著降低整体人群及不同基线亚组T2DM患者的HbA1c

 

司美格鲁肽使总体人群糖化血红蛋白（HbA1c）从基线到研究结束平均降低1.1%；所有亚组中HbA1c自基线的变化均具有显著差异；与从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗的患者相比，未曾接受GLP-1RA治疗的患者HbA1c降幅更大；且基线 HbA1c越高，患者HbA1c降低幅度越大；其他亚组组间无显著交互作用（图1）。

 

图1. 司美格鲁肽的降糖疗效

 

➤司美格鲁肽显著降低整体人群及不同基线亚组T2DM患者的体重

 

司美格鲁肽使总体人群体重从基线到研究结束平均降低4.7kg；所有亚组中体重自基线的变化均具有显著差异；与从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗的患者相比，未曾接受GLP-1RA治疗的患者体重降幅更大；其他亚组组间无显著交互作用（图2）。

 

图2. 司美格鲁肽的减重效果

 

聚焦真实世界，司美格鲁肽心血管获益显著，且兼顾治疗安全性

 

GLP-1RA的心血管获益在多项大型临床研究中已不断获得验证，国内外指南一致建议对于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/合并危险因素的T2DM患者，可将具有明确心血管获益的GLP-1RA作为一线治疗选择²。司美格鲁肽心血管结局研究（CVOT）证实，其可显著降低心血管高危T2DM患者主要心血管不良事件（MACE）风险达26%¹⁶，心血管获益明确。2023年美国糖尿病协会（ADA）年会上公布的一项真实世界研究进一步验证了这一点。

 

该研究是一项回顾性队列研究，基于美国Optum Clinformatics Data Mart数据库（CDM）数据，对新起始GLP-1 RA周制剂或二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）治疗的T2DM合并ASCVD患者的缺血性卒中、心肌梗死（MI）以及2P-MACE（缺血性卒中或MI）进行评估。随访约11.3个月的结果显示，与接受DPP-4i治疗的患者相比，接受GLP-1 RA周制剂治疗的患者发生缺血性卒中[风险比(HR)：0.74；95%置信区间(CI)：0.63，0.87]、MI（0.78；0.67，0.92）和2P-MACE（0.76；0.68，0.86）的风险显著降低（图3）¹⁷。

 

图3. GLP-1 RA周制剂与DPP-4i新起始患者心血管结局风险比较

 

除治疗疗效，药物的安全性始终是临床关注的重点。针对SURE系列研究的事后分析显示，接受司美格鲁肽治疗的T2DM患者，整体不良事件发生率为24.3%，大多数为非严重不良事件。按系统器官分类，胃肠道反应是最常见的不良事件，占16.3%（恶心8.5%、腹泻4.4%、呕吐2.7%）。研究期间，共40例（1.1%）患者报告2级低血糖，3例（0.1%）患者报告3级低血糖。该研究提示，司美格鲁肽在真实世界中的安全性特征与III期临床研究一致，未发现新的安全性问题¹⁸。

 

结语

 

RCT与RWE相辅相成，共同完善药物有效性及安全性循证证据链，指引临床实践与决策。GLP-1RA家族代表药物司美格鲁肽不仅积累了大量亮眼的RCT成果，多项真实世界研究也证实，其可有效降低HbA1c，改善体重，为T2DM患者带来显著心血管获益，同时安全性良好。随着研究及临床应用的深入，司美格鲁肽的证据版图日益完善，循证基础不断夯实，期待真实世界中有更多T2DM患者从其治疗中获益。

 

参考文献：

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[3]《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》. https://www.nmpa. gov.cn/ directory/ web/ nmpa/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200107151901190.html

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