秒懂要点

1. 关键发现：TGF-β1信号通路异常激活导致骨髓血管内皮细胞适应不良修复，破坏血管结构和造血支持能力，进而阻碍多谱系造血修复。

2. 机制创新：TGF-β1通过改变骨髓血管内皮细胞分泌谱（抑制造血支持因子、上调间质转化因子），并扰乱VEGF/Notch信号相互作用，驱动p38α MAPK持续激活，导致骨髓血管内皮细胞适应不良修复。

3. 治疗突破：抑制TGF-β1通路可逆转骨髓血管内皮细胞功能障碍，显著促进移植后患者多谱系造血重建。本研究为疾病状态下造血重建不良提供了新的治疗策略。

4. 第30届欧洲血液学年会（EHA）口头报告，并于2025-10-07在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表研究论文。

5.本研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等资助。

TGF-β1 驱动骨髓血管内皮细胞适应不良修复，为造血再生修复提供新靶点

在骨髓这片孕育造血的“土壤”中，骨髓血管内皮细胞犹如辛勤的“园丁”，不仅负责输送养分，更通过分泌一系列被称为造血因子，精细调控 “种子”—— 造血干细胞的自我更新、分化和归巢。骨髓血管内皮细胞的正常工作，是维持整个造血生态系统平衡的关键。然而，在某些病理情况下，例如化疗、炎症或移植相关损伤的持续应激下，这些本应支持造血的“园丁”却陷入了神秘的“功能瘫痪”：它们逐渐丢失原有的造血支持功能，转而表现出纤维化特征，失去正常形态与分泌能力，不再滋养“种子”，反而阻碍了造血恢复的过程。是什么促使这些细胞发生如此危险的转变？是谁按下了从修复走向畸变的开关？近年来，TGF-β1信号通路逐渐浮出水面。在生理状态下，TGF-β1参与组织修复；但在持续应激（如化疗、炎症或移植相关损伤）的背景下，该通路被异常持续性激活触发细胞内病态转化。

北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心黄晓军院士、孔圆教授团队联合中国科学院遗传与发育生物学研究所汪迎春研究员团队研究发现：过度激活的TGF-β1信号可驱使骨髓血管内皮细胞发生适应不良性修复，表现为关键造血因子分泌显著减少，而纤维化和上皮-间质转化（EMT）相关通路被过度激活。这种细胞状态的转变伴随着VEGF/Notch信号交互的失调与p38 MAPK通路的持续活化，破坏骨髓血管微环境的支持功能，最终导致造血重建失败。机制的阐明有利于推动治疗策略的创新，本团队不仅在临床前模型中证实使用TGF-βRI抑制剂可逆转上述过程，而且进一步开展前瞻性临床研究，采用TGF-β配体陷阱药物Luspatercept成功改善了移植后造血重建不良患者的多谱系造血修复，为这类难治性移植并发症提供了全新的治疗思路。该项研究从分子—细胞—组织—临床多维度系统解析了TGF-β1通路在骨髓微环境适应不良修复中的核心作用，不仅深化了对造血重建不良发病机制的理解，也开创了以“骨髓微环境修复”为靶点的治疗新范式，为改善疾病状态下造血再生修复带来重要曙光。

TGF-β1通路激活损害了骨髓血管内皮细胞功能及其造血支持能力

本研究首先在体外用不同浓度TGF-β1处理健康供者来源的骨髓血管内皮细胞，发现TGF-β1以浓度依赖性方式显著抑制了骨髓血管内皮细胞的迁移和成管能力。通过siRNA敲低TGF-β1的受体TGF-βRI，可以逆转TGF-β1诱导的骨髓血管内皮细胞凋亡、活性氧水平升高，并恢复其迁移、成管功能。最关键的是，敲低TGF-βRI能挽救被TGF-β1破坏的骨髓血管内皮细胞的造血支持功能。

骨髓血管内皮细胞特异性激活TGF-β1通路可诱导其适应不良修复并延迟造血再生修复

为了在体内验证这一发现，研究者构建了通过腺相关病毒（AAV）介导、利用Tie启动子结合骨髓原位注射实现骨髓血管内皮细胞特异性过表达持续活化型TGF-βRI的小鼠模型（AAV-TGF-βRI小鼠）。在稳态下，这些小鼠无明显表型。然而，在化疗诱导的应激造血状态下，AAV-TGF-βRI小鼠表现出显著延迟的外周血恢复、骨髓血管内皮细胞数量减少、血管结构破坏，同时伴随造血干祖细胞和髓系祖细胞数量的显著减少。证实了应激状态下骨髓血管内皮细胞内TGF-β1信号的异常激活驱动其走向适应不良修复，并损害造血再生。AAV-TGF-βRI小鼠使用TGF-βRI抑制剂后，可观察到外周血恢复加速、骨髓血管内皮细胞数量和血管结构得到改善，造血干祖细胞和髓系祖细胞池也得以重建，表明抑制TGF-β1通路可以有效逆转骨髓血管内皮细胞的适应不良状态，促进其修复，并加速造血恢复

多组学整合分析揭示TGF-β1驱动骨髓血管内皮细胞适应不良修复的分子机制

转录组学：TGF-β1刺激导致骨髓血管内皮细胞的基因表达发生显著重编程。下调的基因富集于对生长因子反应、细胞运动、血管生成和造血支持等功能，其中包括多个编码分泌蛋白的关键造血支持因子，其中Pleiotrophin（PTN）下调最为显著。上调的基因则富集于EMT和糖酵解等通路，提示骨髓血管内皮细胞失去了正常特性、向促纤维化表型转变。“回补”实验表明，在TGF-β1处理的骨髓血管内皮细胞中添加重组PTN蛋白或使用TGF-βRI抑制剂阻断TGF-β1通路，均可恢复骨髓血管内皮细胞的吞噬、迁移、成管能力及其造血支持功能。

磷酸化蛋白质组学：动态磷酸化分析揭示了TGF-β1刺激下信号网络的时序性重塑。研究发现TGF-β1破坏了VEGF与Notch信号通路之间的crosstalk，导致了p38α MAPK的持续磷酸化/激活，而p38α是已知的应激和EMT驱动因子，构成了调控血管生成和稳态维持的关键核心。

临床转化价值

移植后植入功能不良患者的骨髓血管内皮细胞TGF-β1通路蛋白表达显著增高。体外实验显示，TGF-βRI抑制剂可修复患者骨髓血管内皮细胞功能，提高其造血支持能力，提示其具有潜在治疗价值。

前瞻性临床研究显示，TGF-β配体陷阱药物Luspatercept促进了移植后患者红系、粒系和血小板的多谱系造血重建，未见严重不良反应。

研究者解析：靶向TGF-β1通路——从逆转骨髓血管内皮细胞功能障碍到实现多谱系造血再生修复。黄晓军院士指出，本研究从分子—细胞—组织—临床多个维度系统性揭示：①核心科学发现：持续激活的TGF-β1信号是驱动骨髓血管内皮细胞从适应性修复向适应不良（纤维化/EMT）状态转换的“分子开关”。②机制创新：通过多组学揭示了TGF-β1通过重塑骨髓血管内皮细胞分泌组、破坏VEGF/Notch相互作用、并持续激活p38α MAPK通路来介导这一过程。③转化医学价值：不仅在概念上创新，更通过临床前干预和前瞻性临床研究，验证了靶向TGF-β通路是治疗由骨髓血管内皮细胞功能失调引发的移植后植入功能不良等疾病的有效策略。本研究为理解应激状态下骨髓微环境功能重塑及造血再生修复的机制提供了全新视角，并为疾病状态下造血重建不良提供了新的病因学解释和治疗方向，具有重要的理论意义和临床转化前景。

原文链接：Lyu ZS, Shen MZ, Zhang YY, Gao H, Liang M, Chen YH, Wang ZK, Zhang XY, Chen DD, Zhang YY, Lv M, Mo XD, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Wang YC, Kong Y, Huang XJ. TGF-β1-triggered maladaptive bone marrow endothelium impedes hematopoietic recovery. Signal Transduct Target Ther. 2025 Oct 7;10(1):332. doi: 10.1038/s41392-025-02429-y. PMID: 41053000.

通讯作者

黄晓军院士

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中国工程院院士，教授，主任医师，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

北京大学血液病研究所所长北京大学人民医院血液科主任