前言

唐某，男，51岁，因“反复咳嗽、咳痰5年余，再发加重伴发热20天”入院。入院后检查发现其免疫球蛋白缺陷，B细胞缺失，CD4／CD8比例倒置及CD4+T细胞减少，结合其既往胸腺瘤病史，最终诊断为少见的Good综合征。

一般资料

唐某，男，51岁。

主诉：反复咳嗽、咳痰5年余，再发加重伴发热20天

现病史：

患者自诉2018年出现反复咳嗽咳痰，未予以重视，于2023-01-01因咳嗽、咳痰，气促、胸闷入当地医院就诊，行新冠肺炎核酸检测结果为阳性，予以吸氧、止咳、化痰、抗炎等对症治疗后症状好转于01-08出院。出院后再次出现胸闷、气促伴发热，遂于01-12再次入当地医院就诊，行CT示：“1.两肺感染性病灶较前略增多。2.慢支并肺气肿同前”。诊断为：“慢性阻塞性肺疾病伴急性下呼吸道感染”住院期间体温波动在37~39.8℃，伴寒战，使用退烧药物后体温可降至正常，01-16新冠肺炎核酸检测示阴性。于当地医院先后使用：哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁抗感染，但患者仍有发热，遂与今日来我院急诊，急诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入。起病来，精神睡眠差，饮食减少，体力出现下降，体重无明显减轻，大小便正常。

既往史：

糖尿病3年余，长期口服格列美脲2mg qd，阿卡波糖50mg tid控制血糖，自诉血糖控制尚可。少年时有气喘发作史，无规律治疗，成年后未发作。2019年8月因“纵膈肿物”在我院胸外科手术治疗，术后诊断为：B1型胸腺瘤，术后到当地医院放疗，共25次。否认肝炎、结核、高血压、心脏病、外伤、输血史及食物、药物过敏史。接种新冠疫苗3针，最后一针为2022-01-21，预防接种史不详。

个人史：生于原籍，无长期外地居住，无血吸虫疫水接触史，吸烟30年，平均约40支/天，居住生活条件可。

家族史：父亲患慢性阻塞性肺疾病。

体格检查

体温：36.5℃，脉搏：85次/分，呼吸：20次/分，血压：130/80mmHg。

发育正常，营养良好，正常面容，神志清楚，胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音稍减弱，双肺闻及少量干湿性罗音。心界无扩大，心率85次/分，律齐，腹部平软，全腹无压痛及腹肌紧张，未触及腹部包块，肝及肾区无叩击痛，双下肢无浮肿，双下肢皮肤色素沉着。

实验室检查及其他特殊检查：

2023-01-14外院肺CT：1.两肺感染性病灶较前略增多。2.慢支并肺气肿同前。

2023-01-28本院CT：1.前纵隔肿瘤切除术后，前纵隔未见明显占位病变，建议复查。2.左上肺和右下肺新发渗出灶，考虑病毒性肺炎可能，请结合临床及复查。3.支气管疾患（双肺轻度支气管扩张），纵隔内稍大淋巴结基本同前。4.肝内低密度病变大致同前，囊肿可能性大，建议必要时增强扫描。

入院诊断：1.慢性阻塞性肺疾病急性加重2.新型冠状病毒肺炎3.2型糖尿病4.慢性胃炎5.胸腺瘤术后、放疗后

诊疗经过

入院后完善相关检查：

【血常规】WBC 8.22×109/L，HGB 122g/L，RBC 3.63×1012/L，PLT 325×109/L，N 85.5%↑，L 11.4%；

【大便常规】霉菌发现真菌孢子，隐血试验阴性；

【尿常规】比重1.031，蛋白质+-；

【血气分析】 PH 7.47↑，pCO2 33 mmHg，HCO3std 25.6 mmol/L；

【肝肾功能电解质、心肌酶】 ALB 32.8g/L↓，GLO 14.0g/L↓，TBA 10.3μmo1/L，LDH 317.0U/L↑，CK 447.0U/L↑，CK-MB 43.1 U/L↑，Mb 161.8 μg/L↑，hs-cTnT 18.00 pg/ml↑，Ca 1.71mmol/L↓，P 0.55mmol/L↓，Mg 0.66 mmol/L↓；肾功能正常。

【凝血功能】 PT 17.6s↑，INR 1.44，D-D 1.42μg/mlFEU；

【炎性指标】ESR 49mm/h↑，PCT 0.079ng/m1↑，CRP 102.00mg/L↑；

【铁蛋白】608.27 ng/m1↑；

【G试验、GM试验、肺炎支原体抗体、衣原体抗体、军团菌抗体、HIV、梅毒、甲乙流、抗酸染色、涂片镜检、ANA、RNA、血管炎三项】阴性；

【新冠核酸检测】阳性（CT值32.26）；

【淋巴细胞亚群】T淋巴细胞百分比（%）89%↑，T淋巴细胞绝对计数（#）640个/uL↓，CD4+T淋巴细胞百分比（%）21%，CD4+T淋巴细胞绝对计数（#）154个/uL，CD8+T淋巴细胞百分比（%）62%个，B淋巴细胞百分比（%）0%

↓，B淋巴细胞绝对计数（#)0个/uL↓，NK细胞绝对计数（#）75个/uL↓，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值0.34；

【免疫球蛋白】免疫球蛋白IgG<0.09g/L，免疫球蛋白IgA<0.00g/L，免疫球蛋白IgM<0.01g/L，免疫球蛋白IgE<0.24ng/ml，转铁蛋白1.29g/L↓；

于02-02行纤支镜检查，镜下未见异常，送检【肺泡灌洗液GMI试验、抗酸染色、结核分枝杆菌核酸测定（PCR）、普通培养、真菌培养】阴性；

【肺泡灌洗液淋巴细胞亚群】T淋巴细胞百分比（%）99%↑，CD4+T淋巴细胞百分比（%）11%，CD8+T淋巴细胞百分比（%）10%，B淋巴细胞百分比（%）1%，NK细胞百分比（%）5%，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值1.10；

【肺泡灌洗液NGS】鼻病毒A型序列数（4137）；覆盖度（84.56%），白色念珠菌序列数（3710）；覆盖度（0.38%），人类疱疹病毒5型（CMV）序列数（17399）；覆盖度（73.66%），铜绿假单胞菌序列数（1900）；覆盖度（0.55%），新型冠状病毒（SARS-CoV-2）序列数（35）；覆盖度（6.07%）；复查【新冠】阴性；

入院后先后予以哌拉西林他咗巴坦4.5g q8h ivgtt+左氧氟沙星500mg qd ivgtt、莫西沙星400mg qd ivgtt抗感染，丙种球蛋白20gqd(2.01-2.05)替代治疗，泮托拉唑、铝碳酸镁护胃，氨溴索、信必可都保雾化止咳化痰，孟鲁斯特钠、依巴斯汀降低气道反应性，余补液、补钾、补充营养等对症支持治疗。

2.06复查【免疫球蛋白】免疫球蛋白IgG 15.61 g/L,免疫球蛋白IgA<0.00g/L，免疫球蛋白IgI<0.02g/L，免疫球蛋白IgE0.52 ng/m1，转铁蛋白1.32g/L；【淋巴细胞亚群】T淋巴细胞百分比（%）93%个，T淋巴细胞绝对计数（#）1515个/uL，CD4+T淋巴细胞百分比（%）24%，CD4+T淋巴细胞绝对计数（#）394个/uL，CD8+T淋巴细胞百分比（%）64%个，B淋巴细胞百分比（%）0%，B淋巴细胞绝对计数（#）0个/uL，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值0.38；【G试验】117.6pg/m1；【GI试验】阴性；

2.07肺部CT示前纵隔肿瘤切除术后CT肺部平扫三维成像，对比2023-01-28肺部CT：1.前纵隔肿瘤切除术后改变。2.左上肺和右下肺渗出灶较前稍吸收好转。3.支气管疾患（双肺轻度支气管扩张）大致同前，纵隔内稍大淋巴结基本同前。4.左侧胸腔新见少量积液。5.肝内低密度病变大致同前。予以氟康唑400mgad ivgtt抗真菌治疗。

2.09复查免疫球蛋白IgG12.01g/L，免疫球蛋白IgA<0.00g/L，免疫球蛋白IgM<0.02g/L，免疫球蛋白IgE<0.24 ng/ml，转铁蛋白1.47g/L。现患者体温稳定，肺部感染较前减轻，予办理出院。

出院时情况：患者体温正常，双肺哮鸣音较前减轻。查体：胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音稍减弱，双肺闻及少量湿性罗音，余查体未见异常。

最终诊断：

1.Good综合征2.社区获得性肺炎（新型冠状病毒混合铜绿假单胞菌及真菌感染）3.慢性阻塞性肺疾病急性加重4.2型糖尿病5.慢性胃炎6.胸腺瘤术后、放疗后7.肝多发囊肿

讨论

       胸腺瘤合并免疫功能异常（胸腺瘤相关免疫缺陷综合征）被称作Good综合征，是一种少见病，为体液免疫和细胞免疫同时受损。本病最早由Good在1954年报道，并因此而命名。发病年龄多在40-70岁，在胸腺瘤患者中的发生率为6％-11％[1]。免疫缺陷可发生在诊断胸腺瘤之前或之后，有报道两者之间的间隔可长达17年，两者之间的确切内在关系尚不清楚。起病较为隐匿，临床症状不明显且缺乏特异性，绝大多数患者就诊时已有明显的免疫缺陷症状。

      Good综合征的患者易出现感染，最常见的感染是反复发生的肺部感染，可合并支气管扩张，并可因感染加重导致呼吸衰竭。临床以反复咳嗽、咳痰、气短、呼吸闲难为主要表现，常合并鼻窦炎症。胸部CT可见到广泛细支气管炎样改变并进展为支气管扩张，也可表现为自身免疫因素介导的间质性肺病。由于国内相关报道较少，医师缺乏认识，患者常被误诊为普通呼吸道感染而延误治疗。

       Good综合征患者感染的致病菌，最常见的致病菌为流感嗜血杆菌，占21％，其次为克雷伯菌属和假单胞菌属。假单胞菌属和其他革兰阴性细菌是合并支气管扩张患者最常见的致病菌。病毒感染检出率为40％，最常见的机会感染病原体是巨细胞病毒（CMV），约占24％。单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、卡氏肺孢子菌等机会感染病原体也有报道[2]。

       此外，Good综合征也常合并慢性腹泻、自身免疫性疾病，如重症肌无力、单纯红细胞再生障碍、恶性贫血、特发性血小板减少症、口腔扁平苔藓等，50%以上的患者可检测到自身抗体[3]。

Good综合征尚无明确诊断标准，胸腺瘤合并免疫缺陷是最主要特征。目前较为认同的标准为胸腺瘤合并成人起病的免疫异常，包括：低丙种球蛋白血症；B细胞减少或缺失；CD4／CD8比例倒置；CD4+T细胞减少等[4]。

      虽然目前该病会同时影响细胞和体液免疫的机制尚不清楚，但有两种假说：①骨髓基质细胞分泌的细胞因子影响T、B细胞的生长和分化；②胸腺瘤中的T细胞或自身免疫球蛋白会抑制B细胞产生免疫球蛋白以及前B细胞生长[5,6]。

       然而，无论是皮质醇治疗还是胸腺切除术，免疫异常都无法纠正。临床上所有胸腺瘤患者均主张行胸腺切除术、其次静脉注射免疫球蛋白等，以防止局部浸润性生长和转移性扩散。但胸腺瘤切除术并不能改善免疫功能异常状况，部分患者在胸腺瘤切除术后Good综合征反而加重。免疫球蛋白替代疗法 ( IVIG: 静脉注射免疫球蛋白) ，为目前治疗的最有效方法，所有Good综合征患者均应给予适当剂量的IVIG，维持患者血清免疫球蛋白IgG 水平不低于5g /L。对B细胞缺陷所致的体液免疫缺陷有改善作用，有助于减少呼吸系统感染，减少住院率，减少了抗生素的使用。对于 CD4 + T 细胞减少所致的细胞免疫缺陷引起的机会性感染的疗效不佳。

       回过头来看，患者在2019年诊断胸腺瘤时，生化球蛋白就只有15g/L。虽然没有做免疫球蛋白定量，但根据他病史情况推测极有可能就存在缺乏。而由于他本身的肿瘤病史再加上吸烟30年，平均约40支/天的情况，让其肺部反复感染的真实原因被忽视了。

      有意思的是患者肺泡灌洗液中T细胞占比99%，但CD4+和CD8+ T细胞总共只有21%。也就是说有近78%的其他类型T细胞，结合原始散点图，可能为CD4和CD8均不表达的双阴T细胞。通过查阅实验室其它肺泡灌洗液T细胞分型结果及相关文献，发现肺泡灌洗液中T细胞中CD4+和CD8+细胞总数应与CD3总数接近[7,8]。双阴T细胞其来源与功能尚不清楚，正常情况下占外周血淋巴细胞1%-5%，对免疫应答有抑制作用，在感染、肿瘤及自身免疫等过程中进行调节[9]。由于其在肺泡灌洗液的比例远高于外周血，提示对于该患者来说外周血T细胞分型可能并不能很好的反映其肺部局部免疫功能，或许也是该患者易出现肺部感染的原因之一。

       2.06复查球蛋白及IgG分别升高至30.5g/L和15.6g/L。因为免疫球蛋白制品中主要为IgG，故其它免疫球蛋白水平仍低于检测下限。外周血CD4+T细胞达到394个/μL，但CD4/CD8比例几乎无变化，同时B细胞仍然为0个/μL。由此看出，该患者感染时主要消耗的是T细胞，而体液免疫缺陷状态的出现可能与是否感染并无关系，这也更加支持了Good综合征的诊断。2.09复查球蛋白及IgG，结果分别为28.2g/L和12.01g/L。由于两次复查的球蛋白与免疫球蛋白增减幅度基本一致，提示常规生化球蛋白可以用于反映丙球替代治疗效果。

总结

      Good综合征起病隐匿，临床表现不典型，常因感染及自身免疫表现就诊于呼吸科、血液科等专科。Good综合征的预后不良，最常见的胸腺瘤组织学类型是AB型( WHO分类)，其5年生存率约70%，10年生存率仅 33%[10]。因此临床上，如果遇到患者年龄＞40岁，患有胸腺瘤、反复感染，需怀疑为Good综合征。通过检查免疫球蛋白和淋巴细胞亚群水平，有助于早期发现和诊治以改善预后。

参考文献

[1] DONG JP, GAO W, TENG GG, et al. Characteristics of Good’s syndrome in China: a systematic review．Chin Med J (Engl) .2017; 130(13) : 1604-1609．

[2] TARR P E, SNELLER M C, MECHANIC L J，et al. Infections in patients with immunodeficiency with thymoma ( Good syndrome). Report of 5 cases and review of the literature [J]. Medicine ( Baltimore), 2001, 80(2) : 123-133.

[3] BERNARD C, FRIH H, PASQUET F, et al. Thymoma associated with autoimmune diseases: 85 cases and literature review [J]. Autoimmun Rev, 2016, 15(1):82-92．

[4] CHEN YD, WEN ZH, WEI B, et al. Clinicopathologic features of

Good’s syndrome: two cases and literature review. Open Med (Wars), 2021,16(1) : 532-539．

[5] Wang CH, Chan ED, Perng CL, et al． Intravenous immunoglobulin

replacement therapy to prevent pulmonary infection in a patient with Good's syndrome[J]. J Microbiol, Immunol Infect, 2015, 48: 229-232．

[6] 崔晓敬,曹彬,李一鸣,等．Good's 综合征一例［J］．中华内科杂志,2016,10( 55) : 800-802．

[7]庞凡,仲燕,刘雅.肺结节病患者支气管肺泡灌洗液及外周血中T淋巴细胞亚群水平检测的意义[J].检验医学与临床,2019,16(20):3013-3015.

[8]陈献,杜海科,王宏鑫.支气管肺泡灌洗液T淋巴细胞亚群及细胞学分型对肺间质病分类的诊断意义[J].临床肺科杂志,2019,24(11):1982-1986.

[9]韩梅.CD3+CD4-CD8-双阴T细胞在自身免疫性疾病中的表达及作用机制的研究.吉林省,吉林省人民医院,2017-04-12.

[10] HABIB A M, THORNTON H, SEWELL W C, et al. Good’s syndrome: is thymectomy the solution? Case report and literature review [J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2016, 24 (7):712-714.